КЛАПИТАКС - инструкция по применению

Навигация по инструкции препарата

1. Регистрационный номер
2. Торговое наименование
3. Международное непатентованное наименование
4. Лекарственная форма
5. Состав
6. Описание
7. Фармакотерапевтическая группа
8. Код АТХ
9. Фармакодинамика
10. Фармакокинетика
11. Показания к применению
12. Противопоказания
13. С осторожностью
14. Применение при беременности и в период грудного вскармливания
15. Способ применения и дозы
16. Побочное действие
17. Передозировка
18. Взаимодействие с другими лекарственными средствами
19. Особые указания
20. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
21. Форма выпуска
22. Хранение
23. Срок годности
24. Условия отпуска из аптек
25. Производитель

Регистрационный номер

ЛП-002947

Торговое наименование

Клапитакс

Международное непатентованное наименование

Клопидогрел

Лекарственная форма

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

действующее вещество: клопидогрела гидросульфат (в пересчёте на клопидогрел) 97,875 (75,0) мг/195,75 (150) мг/391,50 (300) мг;

вспомогательные вещества: маннитол 36,125 мг/72,25 мг/52,00 мг, кросповидон 20,00 мг/40,00 мг/52,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая 67,00 мг/134,00 мг/79,50 мг, гипролоза (низкозамещённая) 4,00 мг/8,00 мг/8,00 мг, макрогол-6000 8,00 мг/16,00 мг/20,00 мг, кремния диоксид коллоидный 3,00 мг/6,00 мг/6,00 мг, цинка стеарат 12,00 мг/24,00 мг/32,00 мг;

плёночная оболочка: Опадрай розовый* (для таблеток 75 мг), Опадрай белый** (для таблеток 150 мг и 300 мг), воск карнаубский — следы.

*Опадрай розовый содержит: лактозы моногидрат ВР 39,5 %; гипромеллозу ВР 39,25 %; титана диоксид BP (EI71) 10 %; триацетин USP 10%; краситель железа оксид красный BP (Е172) 1,25 %,

** Опадрай белый содержит: лактозы моногидрат ВР 40 %; гипромеллозу ВР 40%; гитана диоксид ВР (Е171) 10 %; триацетин USP 10%.

Описание

Таблетки 75 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой розового цвета.

Таблетки 150 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого цвета с риской с одной стороны.

Таблетки 300 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого цвета.

На поперечном разрезе (для всех дозировок) почти белая (белая с желтоватым оттенком) масса с единичными темными вкраплениями.

Фармакотерапевтическая группа

Антиагрегантное средство

Код АТХ

B01AC04

Фармакодинамика

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание АДФ (аденозиндифосфата) с P2Y12 рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счёт блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ. Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы цитохрома Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное подавление тромбоцитов.

При ежедневном приёме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приёма отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60 %. После прекращения приёма клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.

При изучении фармакодинамики клопидогрела отмечено меньшее ингибирование ЛДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у женщин. При этом не выявлено различий между мужчинами и женщинами в удлинении времени кровотечения.

Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического повреждения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.

У пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда, ишемическим инсультом и/или диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий прием клопидогрела в дозе 75 мг в сутки достоверно снижает риск развития сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, сердечно-сосудистая смертность).

При остром коронарном синдроме без подъёма сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда) прием клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг однократно, затем по 75 мг/сутки) в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг/сутки и прочей стандартной терапией достоверно и независимо от других видов лечения снижает риск развития сосудистых осложнении.

При инфаркте миокарда с подъёмом сегмента ST на ЭКГ прием клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг однократно в течение первых 12 часов заболевания, затем 75 мг/сутки) в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (нагрузочная доза 150-325 мг, затем по 75-162 мг/сутки), фибринолитической терапией и, по показаниям, гепарином, уменьшает частоту окклюзии инфаркт-связанном коронарной артерии (по данным коронарной ангиографии при выписке из стационара), повторного инфаркта миокарда и смертельных исходов. У пациентов, которым при выписке не проводилась коронарная ангиография, прием клопидогрела по указанной схеме уменьшает частоту смертельных исходов и повторного инфаркта миокарда до 8 дня заболевания или до момента выписки из стационара.

В целом при инфаркте миокарда вне зависимости от изменений ЭКГ (подъём сегмента ST, депрессия сегмента ST или впервые возникшая полная блокада левой ножки пучка Гиса) прием клопидогрела в дозе 75 мг/сутки в сочетании с ацетилсалициловой кислотой 162 мг в сутки приводит к снижению общей смертности и суммарной частоты повторного инфаркта миокарда, ишемического инсульта и смертельных исходов.

У пациентов с фибрилляцией предсердий, имеющих, как минимум, один фактор риска сосудистых осложнений и не принимающих по какой-либо причине непрямые антикоагулянты, клопидогрел в дозе 75 мг/сутки в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (по сравнению с приёмом только ацетилсалициловой кислоты) уменьшает совокупную частоту инсульта, инфаркта миокарда, системных тромбоэмболии вне центральной нервной системы и сердечно-сосудистой смертности, преимущественно за счёт снижения риска развития несмертельного инсульта. Этот эффект клопидогрела наблюдался в исследованиях длительностью до 5 лет.

Фармакокинетика

Всасывание

При однократном и курсовом приёме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. При этом средняя максимальная концентрация (Сmах) неизмененного клопидогрела в плазме крови очень низка (примерно 2,2-2,5 нг/мл после приёма внутрь однократной дозы 75 мг) достигается примерно через 45 минут после приёма. По данным экскреции метаболитов клопидогрела с мочой, его абсорбция составляет примерно 50 %. Концентрация неизмененного вещества в плазме быстро снижается и уже через 2 часа после приёма не достигает предела измерении (0,025 мкг/л).

Распределение

In vilro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы (на 98 % и 94 % соответственно) и данная связь является ненасыщаемой в широком диапазоне концентрации.

Метаболизм

Являясь пролекарством, клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. Активный метаболит в крови не обнаруживается.

In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями:

- через эстеразы и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85 % от циркулирующих метаболитов);

- через систему цитохрома P450.

Вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиольного производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов цитохрома P450 — CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, в условиях in vivo быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя агрегацию тромбоцитов.

Cmax активного метаболита клопидогрела после приёма нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает Сmах после приёма поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг в течение 4 дней. При приёме 300 мг клопидогрела ТСmах составляет приблизительно 30-60 минут.

После повторного приёма клопидогрела внутрь в дозе 75 мг в сутки Сmах основного неактивного метаболита составляет около 3 мг/л, TСmах неактивного метаболита достигается через 1 час.

Выведение

В течение 120 часов после приёма внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50 % радиоактивности выделяется с мочой и приблизительно 46 % радиоактивности с каловыми массами.

После однократного приёма и приёма повторных доз период полувыведения (T½) основного циркулирующего в крови неактивного метаболита (производного карбоксильной кислоты) составляет 8 часов.

Фармакогенетика

Несколько полиморфных изоферментов системы цитохрома P450 участвуют в активации клопидогрела. Изофермент CYP2C19 вовлечён в образование как активного метаболита, так и промежуточного метаболита — 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антиагрегантный эффект активного метаболита клопидогрела, исследованные посредством агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19.

Аллель гена CYP2C19*1 отвечает за нормально функционирующий метаболизм, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Эти аллели ответственны за снижение метаболизма примерно у 85 % среди представителей европеоидной расы и в 99 % среди представителей монголоидной расы. Другие аллели, связанные с отсутствием или снижением метаболизма — CYP2C19*4,*5,*6,*7 и *8, но они редко встречаются в общей популяции. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19, должны иметь два вышеуказанных аллеля гена с потерей функции.

Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 у лиц европеоидной расы 2 %, негроидной расы 4% и у китайцев 14 %.

Существуют тесты для определения генотипа СУР2С19 пациента;

эти тесты могут быть использованы в качестве вспомогательного инструмента при определении тактики лечения.

В перекрёстном исследовании с участием 40 здоровых добровольцев (по 10 добровольцев с очень быстрым, экстенсивным, промежуточным и замедленным метаболизмом) были изучена фармакокинетика и антиагрегантное действие клопидогрела при его применении по двум схемам: 1) 300 мг однократно с последующим приёмом в дозе 75 мг в сутки в течение 5 дней и 2) 600 мг однократно с последующим приёмом в дозе 150 мг в сутки в течение 5 дней (до достижения равновесного состояния). Не были выявлены существенные различия в воздействии активного метаболита и среднем уровне ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) между группами добровольцев с очень быстрым, экстенсивным и промежуточным метаболизмом. У добровольцев со сниженной скоростью метаболизма воздействие активного метаболита было на 63-71 % ниже по сравнению с добровольцами, экстенсивно метаболизирующими клопидогрел.

При применении препарата по схеме 300 мг однократно 75 мг в сутки тромбоцитарный ответ (при стимуляции 5 мкм АДФ) у добровольцев с замедленным метаболизмом клопидогрела был снижен: ИАТ составляло 24 % (через 24 часа) и 37% (День 5). Для сравнения у добровольцев с экстенсивным метаболизмом ИАТ составляло 39 % (через 24 часа) и 60% (День 5).

При применении клопидогрела по схеме 600 мг однократно 150 мг в сутки у добровольцев со сниженной скоростью метаболизма клопидогрела воздействие препарата было более выраженным, чем при применении препарата в дозах 300 мг однократно 75 мг в сутки: ИАТ составляло 32 % (через 24 часа) и 61% (День 5), что сопоставимо с показателями ИАТ в группах добровольцев с другой скоростью метаболизма клопидогрела, получавших препарат по схеме 300 мг/75 мг. Подходящий режим дозирования для популяции пациентов со сниженной скоростью метаболизма клопидогрела не был установлен в клинических исследованиях.

Сходным образом мета-анализ шести исследований, в который вошли данные 335 здоровых добровольце", получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения равновесной концентрации, показал, что у промежуточных метаболизаторов экспозиция активного метаболита снижалась на 28 %, а у слабых метаболизаторов — на 72 %. По сравнению с экстенсивными метаболизаторами ингибирование агрегации тромбоцитов у промежуточных и слабых метаболизаторов было снижено соответственно на 5,9 % и 21,4%.

Оценка влияния генотипа СУР2С19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях не проводилась. Существующие данные ретроспективных анализов клинических исследований, для которых имеются результаты генотипирования пациентов, не обладают достаточной мощностью для оценки различия клинических исходов у слабых метаболизаторов клопидогрела по сравнению с экстенсивными и промежуточными метаболизаторами.

Отдельные группы пациентов

Лица пожилого возраста

У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различии по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Коррекция дозы клопидогрела у лиц пожилого возраста не требуется.

Возраст младше 18 лет

Фармакокинетика клопидогрела у детей не изучена.

Нарушение функции почек

После повторных приёмов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжёлой хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) 5-15 мл/мин), ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было на 25 % ниже, чем у здоровых добровольцев, однако удлинения времени кровотечения не отмечалось.

Нарушение функции печени

После приёма клопидогрела в дозе 75 мг в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжёлым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов не отличалось от такового у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения у пациентов с тяжёлым поражением печени и у здоровых добровольцев было сопоставимым.

Расовая принадлежность

Распространённость аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный или сниженный метаболизм, отличается у представителей различных расовых групп. Имеющиеся литературные данные недостаточны для того, чтобы оценить значение генотипирования изофермента CYP2C19 для прогнозирования развития ишемических осложнений.

Показания к применению

Предотвращение атеротромботических осложнений у взрослых пациентов при:

- инфаркте миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней);

- ишемическом инсульте (с давностью от 7 дней до 6 месяцев);

- диагностированной окклюзионной болезни периферических артерий;

- остром коронарном синдроме:

без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой);

с подъёмом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой). Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений (включая инсульт) при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии) у взрослых пациентов при наличии как минимум одного фактора риска развития сосудистых осложнений, противопоказаний к приёму непрямых антикоагулянтов и низком риске развития кровотечения (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных компонентов препарата;

- тяжёлая печёночная недостаточность;

- активное кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;

- наследственная непереносимость галактозы, врождённый дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция;

- беременность и период лактации (см. «Беременность и период грудного вскармливания»);

- детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

С осторожностью

Клопидогрел следует принимать с осторожностью при:

- умеренной печёночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения);

- хронической почечной недостаточности лёгкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 60-30 мл/мин) (ограниченный клинический опыт применения);

- травмах, хирургических вмешательствах (см. «Особые указания»);

- заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных или внутриглазных);

- одновременном приёме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в том числе селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2);

- одновременном применении пероральных антикоагулянтов, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и тромболитических препаратов;

- генетически обусловленном снижении функции изофермента CYP2CI9. Имеются литературные данные, указывающие на то, что пациенты с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 подвергаются меньшей системной экспозиции активным метаболитом клопидогрела и имеют менее выраженное антиагрегантное действие препарата, кроме этого у них может наблюдаться более частое возникновение сердечно-сосудистых осложнении после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальной функцией изофермента CYP2CI9;

- наличии в анамнезе аллергических или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие, как тиклопидин, прасугрелу) в связи с возможностью перекрёстных аллергических или гематологических реакций (см. раздел «Особые указания»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

В качестве меры предосторожности не рекомендуется прием клопидогрела во время беременности из-за отсутствия клинических данных по его приёму беременными женщинами, хотя исследования на животных не выявили неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие.

Кормление грудью в случае лечения клопидогрелом следует прекратить, так как в исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Проникает или нет клопидогрел в грудное молоко человека не известно.

Способ применения и дозы

Клопидогрел следует принимать внутрь, независимо от приёма пищи.

Взрослые и лица пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19

Инфаркт миокарда, ишемический инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий

Препарат принимается по 75 мг один раз в сутки.

У пациентов с инфарктом миокарда лечение можно начинать с первых дней до 35-го дня после инфаркта миокарда, а у пациентов с ишемическим инсультом — в сроки от 7 дней до 6 месяцев. В связи с отсутствием данных клопидогрел не рекомендуется в течение первых 7 дней после острого ишемического инсульта.

Острый коронарный синдром без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q)

Лечение клопидогрелом должно быть начато с однократного приёма нагрузочной дозы, составляющей 300 мг, а затем продолжено приёмом дозы 75 мг один раз в сутки (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 75-325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз ацетилсалициловой кислоты связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза ацетилсалициловой кислоты не должна превышать 100 мг. Максимальный благоприятный эффект наблюдается к третьему месяцу лечения. Курс лечения — до 1 года. Оптимальная продолжительность лечения не установлена. Результаты клинических исследований подтверждают целесообразность приёма препарата до 12 месяцев после развития острого коронарного синдрома без подъёма сегмента S Г.

Острый коронарный синдром с подъёмом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST)

Клопидогрел назначается однократно в дозе 75 мг один раз в день с первоначальным однократным приёмом нагрузочной дозы (300 мг) в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и тромболитиками (или без тромболитиков). У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приёма его нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение по крайней мере четырёх недель. Эффективность применения комбинации клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты при этом показании свыше 4-х недель не изучалась.

Фибрилляция предсердий

Клопидогрел следует принимать один раз в сутки в дозе 75 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (75-100 мг/сутки).

В случае пропуска очередной дозы, если при этом прошло менее 12 часов, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата, следующие дозы необходимо принимать в обычное время;

в случае, если прошло более 12 часов, то пациент должен принять следующую дозу в обычное время (не следует удваивать дозу).

Пациенты с генетически обусловленным снижением активности изофермента CYP2C19

Ослабление метаболизма с помощью изофермента CYP2C19 может приводить к снижению антиагрегантного эффекта клопидогрела. Режим применения более высоких доз (600 мг — нагрузочная доза, затем 150 мг одни раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела. Однако, оптимальный режим дозирования для пациентов с ослабленным метаболизмом с помощью изофермента CYP2C19 пока не установлен.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Для лиц пожилого возраста коррекции дозы клопидогрела не требуется.

Дети

Опыт применения препарата у детей отсутствует.

Пациенты с нарушением функции почек

Опыт применения клопидогрела у пациентов с хронической почечной недостаточностью ограничен. После повторных приёмов клопидогрела в дозе 75 мг в сутки у пациентов с тяжёлым поражением почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было на 25 % ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения не отличалось от такового у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки.

Пациенты с нарушением функции печени

Опыт применения клопидогрела у пациентов с печёночной недостаточностью ограничен. После ежедневного приёма клопидогрела в дозе 75 мг в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжёлым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения в обеих группах также было сопоставимым.

Пациенты различной этнической принадлежности

Распространённость аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита, различается у представителей различных этнических групп (см. раздел «Фармакогенетика»). Имеются лишь ограниченные данные для представителей монголоидной расы по оценке влияния генотипа изофермента CYP2C19 на клинические результирующие события.

Пациенты женского и мужского пола

В небольшом исследовании, сравнивающем фармакодинамические свойства клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было. В контролируемом клиническом исследовании CAPRIE (клопидогрел в сравнении с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с риском развития ишемических осложнений), частота клинических исходов, побочных эффектов и отклонений клинико-лабораторных показателей от нормы была одинаковой у мужчин и женщин. Коррекция дозы не требуется.

Побочное действие

Частота побочных эффектов определена согласно классификации ВОЗ: очень часто >1/10 (более 10 %), часто от ≥ 1/100 до < 1/10, нечасто от а 1/1000 до < 1/100, редко от ≥ 1/10000 до < 1/1000, очень редко от < 1/10000, неизвестная частота (определить частоту встречаемости нежелательной реакции по имеющимся данным невозможно).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия.

Редко: нейтропения, включая тяжёлую.

Очень редко: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (см. раздел «Особые указания»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжёлая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия, частота неизвестна — приобретенная гемофилия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень редко: анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, перекрёстные аллергические и гематологические реакции с другими тиенопиридинами (такими, как тиклопидин, прасугрел).

Психические нарушения

Очень редко: галлюцинации, спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы

Нечасто: внутричерепное кровоизлияние (в том числе с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение.

Очень редко: нарушения вкусового восприятия.

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: глазные кровоизлияния (конъюнктивальные, в ткани и сетчатку глаза).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Редко: вертиго.

Сосудистые нарушения

Часто: гематома.

Очень редко: серьёзное кровотечение из операционной раны, васкулит, снижение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: носовое кровотечение.

Очень редко: бронхоспазм, интерстициальный пневмония, легочное кровотечение, кровохарканье, эозинофильная пневмония.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто;

желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боль в животе, диспепсия.

Нечасто: язва желудка и 12-перстной кишки, рвота, тошнота, запор, вздутие живота.

Редко: забрюшинное кровоизлияние.

Очень редко: желудочно-кишечное кровотечение и забрюшинное кровоизлияние с летальным исходом, панкреатит, колит (включая язвенный колит и лимфоцитарный колит), стоматит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко: острая печёночная недостаточность, гепатит, отклонение от нормы показателей функции печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: «синяки» (локальные подкожные кровоизлияния).

Нечасто: сыпь, зуд, пурпура, (мелкопятнистые капиллярные кровоизлияния в кожу, под кожу или в слизистые оболочки).

Неизвестная частота: макулопапулезная или эритематозная сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отёк, буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема), синдром лекарственной гиперчувствительности. лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), экзема, красный плоский лишай.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень редко: кровоизлияния в мышцы и суставы (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: гематурия.

Очень редко: гломерулонефрит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: кровотечение из места пунктирования сосудов.

Очень редко: лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто: удлинение времени кровотечения, снижение числа нейтрофилов, снижение числа тромбоцитов в периферической крови, нарушения функциональных проб печени, повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Передозировка

Симптомы

Передозировка клопидогрелом может привести к удлинению времени кровотечения и последующим геморрагическим осложнениям.

Лечение

Симптоматическое. Антидот клопидогрела не установлен, При необходимости быстрой коррекции удлинившегося времени кровотечения, рекомендуется переливание тромбоцитарной массы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Пероральные антикоагулянты

Одновременный приём клопидогрела и пероральных антикоагулянтов может увеличить интенсивность кровотечений, в связи с чем применение данной комбинации не рекомендуется, Клопидогрел в дозе 75 мг в сутки не влияет на фармакокинетику варфарина и не изменяет значения Международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, длительно принимающих варфарин. Тем не менее, одновременный приём варфарина с клопидогрелом может увеличить риск кровотечений вследствие независимого влияния этих препаратов на гемостаз (см. раздел «Особые указания»).

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa

Назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa совместно с клопидогрелом требует осторожности у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах пли других патологических состояниях) (см. «Особые указания»).

Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота не изменяет эффекта клопидогрела, ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует влияние ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием ацетилсалициловой кислоты по 500 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня не вызывал существенного удлинения времени кровотечения, вызываемого приёмом клопидогрела. Между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому, хотя в клинических исследованиях пациенты получат комбинированную терапию клопидогрелом и ацетилсалициловом кислотой до одного года, при их одновременном применении следует соблюдать осторожность.

Гепарин

По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приёме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитики

Безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

При одновременном применении клопидогрела с НПВП может повышаться риск кровотечений. В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытую кровопотерю через желудочно-кишечный тракт. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП до настоящего времени остается неизвестным, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечении при приёме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому применение НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с клопидогрелом следует проводить с осторожностью (см. «Особые указания»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Гак как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью.

Ингибиторы CYP2C19

Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи CYP2C19, использование препаратов, ингибирующих эту систему, может привести к снижению уровня активного метаболита клопидогрела и уменьшению его клинической эффективности. Клиническое значение этого взаимодействия остается неизвестным, однако в качестве меры предосторожности рекомендуется избегать одновременного приёма клопидогрела с препаратами, ингибирующими CYP2C19 (омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол).

Ингибиторы протонной помпы

Омепразол в дозе 80 мг одни раз в сутки, принимаемый одновременно с клопидогрелом или с интервалом в 12 часов после приёма клопидогрела уменьшает воздействие активного метаболита на 45 % после приёма нагрузочной дозы и на 40 % после приёма поддерживающей дозы. Это снижение приводит к уменьшению ингибирования агрегации тромбоцитов соответственно на 39 % и 21%. Предполагается, что эзомепразол оказывает аналогичное влияние на активность клопидогрела. В обсервационных и контролируемых клинических исследованиях были получены противоречивые данные в отношении клинической значимости такого взаимодействия (оцениваемой по риску возникновения больших сердечно-сосудистых осложнений). В качестве моры предосторожности не рекомендуется применять клопидогрел совместно с омепразолом и эзомепразолом.

Если возникает необходимость назначить ингибиторы протонной помпы одновременно с клопидогрелом, следует применять препарат с наименьшим ингибированием CYP2C19 (пантопразол или лансопразол). При одновременном применении с пантопразолом в дозе 80 мг 1 раз в сутки концентрация активного метаболита клопидогрела в плазме крови уменьшается на 20 % после приёма нагрузочной дозы и на 14 % после приёма поддерживающей дозы клопидогрела. При этом ингибирование агрегации тромбоцитов уменьшается соответственно на 15 % и 11%.

Другая комбинированная терапия

Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи системы CYP2C19, использование препаратов, ингибирующих эту систему (например, омепразол) может привести к снижению уровня активного метаболита клопидогрела и уменьшению его клинической эффективности. Одновременный приём препаратов, ингибирующих систему CYP2C19, не рекомендуется. Если ингибиторы протонной помпы должны приниматься одновременно с клопидогрелом, следует использовать ингибитор протонной помпы с наименьшим ингибированием изофермента CYP2CI9, такой как пантопразол.

Был проведен ряд клинических исследовании с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми препаратами с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:

- при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;

- при одновременном приёме фенобарбитала, циметидина или эстрогенов существенного влияний на фармакодинамику клопидогрела не обнаружено;

- фармакокинетические показатели дигоксина или теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом;

- антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела;

- согласно результатам исследования CAPRIE, фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом, несмотря на то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента CYP2C9.

Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных препаратов, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВП, которые метаболизируются при участии изофермента CYP2C9.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), мочегонные, бета-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гиполипидемические препараты, гипогликемические средства (включая инсулин), коронарные вазодилататоры, противоэпилептические средства, препараты заместительной гормональной терапия и ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa — в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Особые указания

При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в том числе и скрытого.

В связи с риском развития кровотечения и гематологических нежелательных эффектов (см. «Побочные эффекты») в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования. Клопидогрел так же, как и другие антиагрегантные препараты, следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, получающих ацетилсалициловую кислоту, НПВП, в том числе ингибиторы ЦОГ-2, гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, СИОЗС или тромболитические препараты.

Совместное применение клопидогрела с варфарином повышает риск развития кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»), поэтому следует соблюдать осторожность при их совместном применении.

В случае предстоящей плановой хирургической операции и при отсутствии необходимости в антиагрегантном эффекте за 5-7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить. При прекращении терапии более чем за 5 дней до операции аортокоронарного шунтирования частота больших кровотечении у пациентов, получавших клопидогрел и плацебо, была сравнимой (составляла 4,4 % у пациентов, получавших клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту, и 5,3 % у пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту и плацебо).

Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных).

Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приёме клопидогрела (одного или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией (включая стоматологические манипуляции) и перед началом приёма любого нового лекарственного препарата пациенты должны сообщать врачу о приёме клопидогрела.

Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Сообщается о случаях развития приобретенной гемофилии при приёме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), сопровождающемся или не сопровождающемся развитием кровотечения, следует заподозрить возможность развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться у специалистов по этому заболеванию. Прием клопидогрела необходимо прекратить.

Следует уточнять наличие в анамнезе у пациентов аллергических и/или гематологических реакций на другие производные тиенопиридина (такие, как тиклопидин и прасугрел), так как описаны случаи перекрёстных аллергических и/или гематологических реакции между тиенопиридинами. Тиенопиридины могут вызывать умеренные или тяжёлые аллергические реакции (сыпь, ангионевротический отёк) или гематологические реакции (тромбоцитопения, нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов — производных тиенопиридина, могут иметь повышенный риск развития таких реакций при приёме другого препарата из группы тиенопиридинов. Такие пациенты требуют тщательного наблюдения в течение всего периода терапии для выявления признаков гиперчувствительности к клопидогрелу.

В период лечения необходимо контролировать функциональную активность печени. При тяжёлых поражениях печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.

Прием клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (так как отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).

У пациентов с недавним ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой и высоким риском повторных атеротромботических событий комбинированная терапия клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой не продемонстрировала более высокую эффективность в сравнении с монотерапией клопидогрелом, но может повысить риск больших кровотечений.

Следует уточнять наличие в анамнезе у пациентов гиперчувствительности к другим производным тиенопиридина (тиклопидин, прасугрел), так как описаны случаи перекрёстных аллергических реакций между тиенопиридинами. Пациенты, у которых ранее отмечалась гиперчувствительность к другим тиенопиридинам, требуют тщательного наблюдения в течение всего периода терапии для выявления признаков гиперчувствительности к клопидогрелу.

Опыт применения клопидогрела у пациентов с хронической почечной недостаточностью ограничен, в связи с чем клопидогрел у данной категории пациентов следует применять с осторожностью.

При тяжёлых нарушениях функции печени прием клопидогрела противопоказан в связи с высоким риском развития геморрагического диатеза. Опыт применения препарата у пациентов с умеренным нарушением функции печени ограничен, поэтому этим пациентам клопидогрел следует назначать с осторожностью.

Клопидогрел не следует принимать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы и синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы (см. «Состав»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Клопидогрел не оказывает существенного влияния на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 75 мг, 150 мг и 300 мг.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг: по 7 или 14 таблеток в алюминиевый стрип или контурно-ячейковую упаковку;

по 1, 2, 4, 6, 8 или 12 стрипов или контурно-ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачку картонную;

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг: по 7 или 10 таблеток в алюминиевый стрип или контурно-ячейковую упаковку, по 1,2, 3, 4, 6, 8, 10 или 12 стрипов или контурно-ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачку картонную;

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг: по 10 таблеток в алюминиевый стрип или контурно-ячейковую упаковку;

по 1, 2, 3, 6 или 10 стрипов или контурноячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачку картонную;

Комбинированная упаковка: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 300 мг + 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой 75 мг: по 7 или 14 таблеток 75 мг в алюминиевый стрип или контурно-ячейковую упаковку;

по 1 таблетке 300 мг в алюминиевый стрип или контурно-ячейковую упаковку;

по 2 или 4 стрипа или контурно-ячейковых упаковки с таблетками 75 мг и 1 стрипу или контурно-ячейковой упаковке с таблеткой 300 мг вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Хранение

Хранить в сухом защищённом от света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Производитель

NOVALEK PHARMACEITICAL, Pvt. Ltd.,

Индия

Ссылки на отдельные разделы инструкции препарата КЛАПИТАКС