КИВЕКСА - Особые указания

В данном разделе содержатся указания, касающиеся абакавира и ламивудина. Не существует дополнительных особых указаний, относящихся к фиксированной комбинации доз абакавира и ламивудина (препарат Кивекса).

Гиперчувствительность к абакавиру

По данным клинических исследований, проведенных до начала скрининга на наличие аллеля HLA-B*5701, примерно у 5 % пациентов, принимающих абакавир, развивается гиперчувствительность к препарату, в редких случаях с летальным исходом.

Факторы риска

В клинических исследованиях было показано, что носительство аллеля HLA-B*5701 значительно увеличивает риск развития реакции гиперчувствительности к абакавиру. В проспективном клиническом исследовании CNA106030 (PREDICT-1) пациентам с наличием аллеля HLA-B*5701 препараты абакавира не назначались, что позволило существенно снизить частоту возникновения клинически подозреваемых реакций гиперчувствительности с 7.8 % (66 пациентов из 847) до 3,4 % (27 пациентов из 803) (р<0,0001), а также частоту развития реакций гиперчувствительности, подтвержденных кожно-аппликационной пробой с 2,7 % (23 пациента из 842) до 0,0 % (0 пациентов из 802) (р<0,0001). Таким образом, основываясь на результатах данного исследования, было показано, что реакции гиперчувствительности к абакавиру развиваются у пациентов- носителей аллеля HLA-B*5701 с частотой 48-61 % по сравнению с пациентами, у которых этот аллель отсутствует (частота возникновения реакций гиперчувствительности 0-4 %).

Перед началом лечения рекомендуется проводить скрининг на носительство аллеля HLA- В*5701 у ВИЧ-инфицированных пациентов, которым ранее не назначался абакавир. Скрининг на носительство аллеля HLA-B*5701 рекомендуется проводить перед повторным назначением абакавира у пациентов с неизвестным HLA-B*5701-статусом, ранее хорошо переносивших терапию абакавиром.

Использование препаратов абакавира не рекомендуется у пациентов-носителей аллеля HLA-B*5701 и должно рассматриваться только в исключительных случаях под тщательным медицинским наблюдением, когда потенциальная польза превышает риск, связанный с применением препарата.

Клинический диагноз подозреваемой реакции гиперчувствительности должен оставаться основой для принятия решения использования абакавира у всех пациентов. Даже в случае отсутствия аллеля HLA-B*5701 абакавир необходимо отменять и не возобновлять его прием во всех случаях, когда реакцию гиперчувствительности нельзя исключить, руководствуясь клиническими данными, по причине потенциального риска развития серьёзных нежелательных реакций или даже летального исхода.

Кожно-аппликационная проба, использовавшаяся с исследовательской целью в качестве одной из методик в исследовании PREDICT-1, не имеет клинического значения, и поэтому не должна применяться в клинической практике.

Клиническая картина

Реакция гиперчувствительности характеризуется появлением симптомов полиорганного поражения. При этом у большинства пациентов отмечается появление лихорадки и/или сыпи.

К другим возможным симптомам гиперчувствительности относятся слабость, недомогание, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта (такие как тошнота, рвота, диарея, боли в животе), симптомы поражения органов дыхания (такие как одышка, боль в горле, кашель), а также рентгенологические признаки поражения органов грудной клетки (главным образом, ограниченные инфильтраты). Симптомы реакции гиперчувствительности при лечении абакавиром могут наблюдаться в любое время, однако, как правило, появляются в течение первых шести недель приёма препарата. При продолжении лечения тяжесть симптомов нарастает, и они могут принимать угрожающий жизни характер. В большинстве случаев подобные симптомы исчезают при прекращении приёма абакавира.

Лечение

Пациенты вне зависимости от НЬА-В*5701-статуса, у которых появились признаки и симптомы гиперчувствительности, ДОЛЖНЫ немедленно обратиться к своему лечащему врачу за консультацией. При постановке диагноза гиперчувствительности пациенты ДОЛЖНЫ немедленно прекратить прием препарата Кивекса. НИКОГДА НЕ СЛЕДУЕТ возобновлять лечение препаратом Кивекса и другими лекарственными препаратами, содержащими абакавир (такими как Зиаген, Тризивир ), после возникновения реакции гиперчувствительности. Это связано с угрозой появления в течение нескольких часов после возобновления приёма препарата ещё более выраженных симптомов (включая угрожающую жизни артериальную гипотензию), которые могут привести к смерти.

Для предотвращения позднего выявления и снижения риска развития жизнеугрожающей реакции гиперчувствительности, следует полностью прекратить прием препарата Кивекса при невозможности исключения гиперчувствительности, даже при потенциальном наличии других диагнозов (заболевания органов дыхания, гриппоподобные заболевания, гастроэнтерит, реакции на прием других лекарственных препаратов). Не следует возобновлять лечение препаратом Кивекса и другими лекарственными препаратами, содержащими абакавир (такими как Зиаген, Тризивир ), даже в случае появления симптомов гиперчувствительности при повторном приёме альтернативных лекарственных препаратов.

Предупредительная карточка с информацией для пациентов о реакции гиперчувствительности находится в упаковке.

Особые указания по лечению после перерыва в терапии препаратом Кивекса

В случае прекращения лечения любым препаратом, содержащим абакавир, вне зависимости от носительства аллеля HLA-B*5701, перед возобновлением приёма препарата Кивекса следует тщательно изучить причину отказа от применения препарата и убедиться в отсутствии у пациента симптомов реакции гиперчувствительности. Не следует возобновлять прием препарата Кивекса и других лекарственных препаратов, содержащих абакавир (таких как Зиаген, Тризивир ), при невозможности исключения реакции гиперчувствительности.

Описаны немногочисленные случаи развития реакции гиперчувствительности при возобновлении лечения абакавиром после его отмены в связи с появлением какого-либо одного из типичных симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, недомогание, утомляемость, желудочно-кишечные нарушения или нарушения со стороны дыхательной системы). Если принято решение о возобновлении терапии препаратом Кивекса у этих пациентов, то необходимо проводить лечение под непосредственным медицинским наблюдением.

Отмечалась реакция гиперчувствительности, хотя и крайне редко, даже при возобновлении лечения данными препаратами у пациентов, у которых симптомы этой реакции ранее не наблюдались. В таком случае, возобновление приёма препарата возможно, однако требует наличия у пациента или окружающих его людей быстрого доступа к медицинской помощи.

Скрининг на носительство аллеля HLA-B*5701 рекомендовано проводить перед повторным назначением абакавира у пациентов с неизвестным HLA-B*5701 -статусом, ранее хорошо переносивших терапию абакавиром. Повторное назначение абакавира пациентам-носителям аллеля HLA-B*5701 не рекомендовано и может рассматриваться только в исключительных случаях под тщательным медицинским контролем, когда потенциальная польза от лечения препаратом превышает все возможные риски.

Важная информация для пациентов

Врач, назначающий препарат, должен убедиться, что приведенная ниже информация о реакции гиперчувствительности доведена до сведения пациента в полном объёме:

- пациенты должны быть предупреждены о риске развития реакции гиперчувствительности на абакавир, которая может привести к возникновению угрожающих жизни осложнений или смерти, а также о повышенном риске реакции гиперчувствительности у носителей аллеля HLA-B*5701;

- пациентов необходимо предупредить, что даже при отсутствии аллеля HLA- В*5701 может развиться реакция гиперчувствительности. Таким образом. ВСЕ пациенты при появлении симптомов, которые могут быть обусловлены реакцией гиперчувствительности, ДОЛЖНЫ НЕМЕДЛЕННО обратиться к своему лечащему врачу;

- пациенты с гиперчувствительностью к абакавиру никогда не должны принимать препарат Кивекса и другие лекарственные препараты, содержащие абакавир (такие как Зиаген, Тризивир ) вне зависимости от HLA-B*5701 -статуса;

- во избежание риска возобновления приёма препарата, пациенты, у которых отмечалась реакция гиперчувствительности, должны вернуть оставшиеся таблетки врачу, назначившему данный препарат;

- пациенты, прекратившие прием препарата Кивекса по какой-либо причине (особенно в связи с возможным развитием побочных эффектов или заболевания) перед возобновлением приёма препарата должны проконсультироваться со своим лечащим врачом;

- каждый пациент должен ознакомиться с инструкцией по применению, прилагаемой к препарату. Также пациентам следует напомнить, что они должны всегда иметь при себе предупредительную карточку, прилагаемую к препарату.

Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

Имеются сообщения о развитии лактоацидоза, выраженной гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом вследствие APT аналогами нуклеозидов в виде отдельных препаратов, включая абакавир, ламивудин или их комбинации. Подобные явления отмечались, главным образом, у женщин.

Клиническими признаками развивающегося лактоацидоза являются симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в животе), общая слабость, анорексия, потеря аппетита, стремительная необъяснимая потеря веса, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта и органов дыхания (одышка и тахипноэ) или неврологические симптомы (включая моторную слабость).

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Кивекса, в особенности, пациентам с гепатомегалией, гепатитом или другими факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая определённые лекарственные препараты и алкоголь). Пациенты с коинфекцией гепатита С и пациенты, которые получают лечение альфа- интерфероном и рибавирином, могут составлять группу особого риска. Применение препарата следует прекратить при появлении клинических или лабораторных признаков лактоацидоза с гепатитом или без него (к которым относятся гепатомегалия и стеатоз, даже в отсутствие значительного повышения активности аминотрансфераз) в условиях симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии либо при быстром повышении активностей аминотрансфераз.

Липодистрофия

У некоторых пациентов, получающих комбинированную APT, может наблюдаться перераспределение и/или накопление подкожно-жировой клетчатки, включая ожирение по центральному типу, дорсоцервикальное отложение жира («горб буйвола»), уменьшение подкожно-жирового слоя на лице и конечностях, увеличение молочных желёз, повышение концентрации липидов в сыворотке и концентрации глюкозы в крови, как по отдельности, так и совместно.

Хотя все препараты из классов ИП и НИОТ могут вызывать одну или несколько из перечисленных выше нежелательных реакций, связанных с общим синдромом, который часто называют липодистрофией, накопленные данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов препаратов в способности вызывать эти нежелательные реакции.

Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию: например, стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность APT играют важную, возможно синергичную роль в развитии данного осложнения.

Отдалённые последствия этих нежелательных явлений пока неизвестны.

Во время клинического обследования следует обращать внимание на признаки перераспределения подкожно-жировой клетчатки. Необходимо внимательно следить за концентрацией липидов в сыворотке и концентрацией глюкозы в крови. При нарушении липидного обмена назначают соответствующее лечение.

Синдром восстановления иммунитета

При наличии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений на момент начала APT, проведение такой терапии может привести к усилению симптоматики оппортунистических инфекций или другим тяжёлым последствиям. Обычно эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала APT. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (Р. carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена- Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Оппортунистические инфекции

Применение препарата Кивекса или других антиретровирусных препаратов не исключает возможности развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ- инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения этих заболеваний.

Передача ВИЧ-инфекции

Пациентов следует предупредить о том, что лечение антиретровирусными препаратами, в том числе препаратом Кивекса, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или контаминации крови. Поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Инфаркт миокарда

В результате проспективного наблюдательного эпидемиологического исследования с целью изучения частоты возникновения инфаркта миокарда у пациентов, получающих комбинированную APT, обнаружилась связь предшествующего приёма абакавира в течение 6 месяцев с повышенным риском развития инфаркта миокарда. По данным обобщенного анализа клинических исследований, не наблюдалось повышения риска инфаркта миокарда, сопряженного с приёмом абакавира. Биологические механизмы, объясняющие потенциально повышенный риск, неизвестны. В целом, доступные данные, полученные из наблюдения когорт и контролируемых клинических исследований, не позволяют однозначно определить связь терапии абакавиром с риском инфаркта миокарда. Тем не менее, с осторожностью следует назначать APT, включая препараты, содержащие абакавир. пациентам с возможным риском возникновения ишемической болезни сердца. Необходимо принятие всех мер для минимизации факторов риска (таких как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет и курение).

Панкреатит

Были зафиксированы случаи панкреатита, хотя причинно-следственная связь с применением ламивудина и абакавира точно не установлена.

Заболевания почек

Препарат Кивекса не должен назначаться пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин.

Заболевания печени

Эффективность и безопасность препарата Кивекса не были установлены у пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями печени. Препарат Кивекса не рекомендуется назначать пациентам с нарушением функции печени.

У пациентов с изначально присутствующим нарушением функции печени, включая активную форму хронического гепатита, отмечается увеличение частоты нарушений со стороны функции печени при комбинированной APT. Таким пациентам необходимо наблюдение в соответствии со стандартной клинической практикой.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С

Клинические исследования и данные пострегистрационного наблюдения по применению ламивудина свидетельствуют о том, что у некоторых пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом В (HBV) могут появляться клинические или лабораторные признаки рецидива гепатита после прекращения приёма ламивудина, что может иметь более тяжёлые последствия у пациентов с декомпенсированным поражением печени. Вследствие этого у пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом В при отмене препарата Кивекса следует контролировать показатели функциональных печёночных проб и регулярно определять вирусную нагрузку.

В связи с тем, что абакавир и рибавирин имеют одинаковые пути фосфорилирования, предполагается взаимодействие между этими веществами, которое может привести к уменьшению внутриклеточного фосфорилирования метаболитов рибавирина и потенциально ведёт к уменьшению вероятности достижения устойчивого вирусологического ответа у коинфицированных гепатитом С ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших терапию пегилированным интерфероном и рибавирином. Опубликованы противоречивые данные по одновременному применению абакавира и рибавирина. По некоторым данным предполагается, что ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие абакавирсодержащие препараты, могут иметь риск низкой частоты ответа на противовирусную терапию пегилированным интерфероном и рибавирином. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приёме данных препаратов.

Митохондриальная дисфункция

Исследования in vitro и in vivo показали, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать различную степень повреждения митохондрий. Были зафиксированы случаи митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, получавших внутриутробно и/или после рождения аналоги нуклеозидов. Основными нежелательными реакциями были гематологические нарушения (анемия, нейтропения), нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции часто являются транзиторными. Были зарегистрированы некоторые неврологические расстройства с поздним началом (увеличение тонуса мышц, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные неврологические расстройства транзиторными или постоянными в настоящее время неизвестно. Любой ребенок, даже ВИЧ-отрицательный, подвергавшийся внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, должен пройти клиническое и лабораторное обследование с целью исключения митохондриальной дисфункции в случае выявления соответствующих признаков или симптомов. Эти данные не влияют на текущие национальные рекомендации по применению APT у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая прием глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжёлую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимавших комбинированную APT. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.

Риск вирусологической неудачи

Тройная нуклеозидная терапия: была зарегистрирована высокая частота развития вирусологической неудачи и устойчивости на раннем этапе при совместном приёме абакавира и ламивудина с тенофовира дизопроксила фумаратом при режиме дозирования 1 раз в сутки.

Риск вирусологической неудачи при применении препарата Кивекса может быть выше, чем в случае других возможных вариантов терапии.

Препарат Кивекса не следует принимать совместно с другими лекарственными препаратами, содержащими ламивудин, либо лекарственными препаратами, содержащими эмтрицитабин.

Комбинация ламивудина и кладрибина не рекомендована.

Препарат Кивекса содержит краситель закатно-жёлтый алюминиевый лак, который может вызывать аллергические реакции.

На страницу препарата КИВЕКСА

Предыдущий пункт описания препарата КИВЕКСА

Следующий пункт описания препарата КИВЕКСА