КИСКАЛИ - Особые указания

Нейтропения

У пациентов, получающих препарат Кискали в комбинации с летрозолом в клиническом исследовании III фазы, наиболее частой НЛР была нейтропения (74,3 %), снижение количества нейтрофилов (на основании лабораторных данных) 3 или 4 степени отмечалось у 59,6 % пациентов.

Среди пациентов, у которых наблюдалась нейтропения 2, 3 или 4 степени, медиана времени до развития нейтропении 2, 3 или 4 степени составляла 16 дней. Медиана времени до разрешения нейтропении ≥3 степени (до нормализизации или уменьшения до <3 степени) составляла 15 дней в группе лечения препаратом Кискали в комбинации с летрозолом. Тяжесть нейтропении зависела от концентрации. У пациентов, получающих препарат Кискали в комбинации с летрозолом в клиническом исследовании III фазы, у 1,5 % пациентов отмечалось развитие фебрильной нейтропении. Пациент должен быть в обязательном порядке проинформирован врачом о необходимости срочно сообщать о любых случаях повышения температуры тела.

Перед началом терапии препаратом Кискали следует выполнить ОАК. Необходим контроль ОАК каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов и затем в соответствии с клиническими показаниями.

При тяжёлой нейтропении может потребоваться временная отмена приёма препарата Кискали, уменьшение дозы или полная отмена препарата (см. Таблица 2 раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с развитием нейтропении 1 или 2 степени коррекция дозы препарата Кискали не требуется. У пациентов с развитием нейтропении 3 степени без лихорадки следует временно отменить применение препарата Кискали до восстановления до ≤2 степени, и затем возобновить в той же дозе. При повторном развитии нейтропении 3 степени без лихорадки следует временно отменить применение препарата Кискали до восстановления показателя, затем возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня. У пациентов с фебрильной нейтропенией 3 степени (АЧН от 500 до <1000/мм3 с единственным эпизодом лихорадки >38,3 °C (или) выше 38 °C в течение более 1 часа и/или с одновременным развитием инфекции), или у пациентов с развитием нейтропении 4 степени, применение препарата Кискали следует временно отменить до восстановления нейтропении ≤2 степени, затем следует возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня.

Гепатобилиарная токсичность

В клиническом исследовании III фазы наблюдалось повышение активности трансаминаз. Сообщалось об увеличении активности АЛТ (10,2 % против 1,2%) и активности ACT (6,9 % против 1,5%) 3 или 4 степени в группах, получающих препарат Кискали в комбинации с летрозолом и в сочетании плацебо плюс летрозол соответственно.

В клиническом исследовании III фазы и исследовании lb фазы при терапии препаратом Кискали в комбинации с летрозолом увеличение активности АЛТ или активности ACT 3 или 4 степени наблюдалось в 83,8 % (31/37) случаев в течение первых 6 месяцев лечения. Как сообщалось, в большинстве случаев увеличение активности АЛТ и ACT наблюдалось без повышения концентрации билирубина. Среди пациентов с увеличением активности АЛТ/АСТ 3 или 4 степени, медиана времени до развития этой реакции составляла 57 дней в группе лечения препаратом Кискали в комбинации с летрозолом. Медиана времени до разрешения этой реакции (до нормализации или ≤2 степени) составляла 24 дня в группе лечения препаратом Кискали в комбинации с летрозолом. Одновременное повышение активности АЛТ или активности ACT более чем в три раза выше ВГН и концентрации общего билирубина более чем в два раза выше ВГН. с нормальной концентрацией щелочной фосфатазы и при отсутствии холестаза наблюдалось у 4 (1,2 %) пациентов;

у всех пациентов происходила нормализация показателей в течение 154 дней после отмены препарата.

ФТП следует проводить до начала терапии препаратом Кискали. Контроль ФТП проводят каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов, и затем в соответствии с клиническими показаниями.

При выраженном повышении активности трансаминаз может потребоваться временная отмена приёма, уменьшение дозы или полная отмена препарата Кискали (см. Таблица 3 раздела «Способ применения и дозы»). Рекомендации для пациентов с исходным повышением активности АСТ/АЛТ ≥3 степени не установлены.

Для пациентов с увеличением активности ACT и/или АЛТ по сравнению с исходным уровнем (до начала лечения) без повышения концентрации общего билирубина (ОБ) более 2хВГН представлены следующие изменения дозы и указания по применению:

При 1 степени (повышение активности ACT и/или АЛТ от >ВГН до 3 хВГН) коррекция дозы препарата Кискали не требуется.

У пациентов с исходными значениями, соответствующими <2 степени (повышение активности ACT и/или АЛТ от <ВГН до 3хВГН) — если развивается 2 степень (повышение активности ACT и/или АЛТ от >3 до 5хВГН), препарат Кискали следует временно отменить до значений ≤ исходной степени, затем применение следует возобновить в той же дозе. Если 2 степень развивается повторно, следует возобновить применение препарата Кискали в дозе, сниженной до следующего уровня.

У пациентов с исходными значениями, соответствующими 2 степени (повышение активности ACT и/или АЛТ от >3 до 5хВГН) — если 2 степень сохраняется, то временная отмена препарата Кискали не требуется.

У пациентов с развитием 3 степени (повышение активности АЛТ и/или ACT от >5 до 20хВГН) — применение препарата Кискали следует временно отменить до значений ≤ исходной степени, затем применение следует возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня. Если 3 степень развивается повторно, то препарат следует отменить.

У пациентов с развитием 4 степени (повышение активности АЛТ и/или ACT >20хВГН) препарат Кискали следует отменить.

Для пациентов с сочетанием повышения активности ACT и/или АЛТ вместе с повышением концентрации общего билирубина при отсутствии холестаза, следующие изменения дозы и указания по применению:

У пациентов при концентрации общего билирубина >2хВГН на фойе активности АЛТ и/или ACT >3хВГН, независимо от исходной степени токсичности, препарат Кискали следует отменить.

Удлинение интересна QT

В клиническом исследовании III фазы обзор данных ЭКГ (по среднему значению из трёх ЭКГ) показал, что у 1 пациента (0,3 %) значение QTcF после исходного уровня составляло >500 мсек, у 9 пациентов (2,7 %) отмечалось увеличение интервала QTcF >60 мсек от исходного уровня. О случаях желудочковой тахикардии типа «пируэт» не сообщалось.

До начала лечения необходимо провести ЭКГ. Лечение препаратом Кискали следует начинать только у пациентов с продолжительностью QTcF менее 450 мсек. Повторное ЭКГ требуется проводить приблизительно на 14 день первого цикла и в начале второго цикла, затем в соответствии с клиническими показаниями.

Следует проводить соответствующий контроль содержания электролитов (включая содержание калия, кальция, фосфатов и магния) в сыворотке крови до начала лечения, в начале первых 6 циклов и затем в соответствии с клиническими показаниями. Перед началом терапии препаратом Кискали необходимо провести коррекцию любых изменений содержания электролитов.

Следует избегать применения препарата у пациентов с наличием или значительным риском удлинения интервала QTc, включая:

- синдром удлинения интервала QT;

- неконтролируемое или клинически значимое заболевание сердца, в том числе недавно перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия и брадиаритмия;

- изменения содержания электролитов.

Следует избегать применения препарата Кискали с лекарственными средствами, которые способны удлинять интервал QTc и/или являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A. так как это может привести к клинически значимому удлинению интервала QTcF. При выявлении удлинения интервала QT может потребоваться временная отмена приёма, уменьшение дозы или полная отмена препарата Кискали (см. Таблица 4 раздела «Способ применения и дозы»).

При удлинении на ЭКГ QTcF>480 мсек:

- Лечение препаратом Кискали следует отменить.

- Если интервал QTcF уменьшается до <481 мсек, следует возобновить применение препарата в той же дозе.

- Если интервал QTcF вновь увеличился до ≥481 мсек, то применение препарата Кискали следует прервать до длины QTcF <481 мсек, затем применение следует возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня.

При длине QTcF >500 мсек не менее чем в 2 отдельно проведенных ЭКГ-исследованиях, необходимо принять следующие меры:

- временно прекратить лечение препаратом Кискали.

- если QTcF сократился до <481 мсек, применение можно возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня.

При удлинении интервала QTcF до более чем 500 мсек или наличии изменений более чем на 60 мсек от исходного значения в сочетании с желудочковой тахикардией типа «пируэт» или полиморфной желудочковой аритмией или симптомов/признаков развития аритмии тяжёлой степени, препарат Кискали следует окончательно отменить.

На страницу препарата КИСКАЛИ

Предыдущий пункт описания препарата КИСКАЛИ

Следующий пункт описания препарата КИСКАЛИ