КЕПАЙРА-ВЕРО - Фармакокинетика

Леветирацетам является хорошо растворимым и проницаемым соединением. Фармакокинетический профиль носит линейный характер с низкой внутри- и межиндивидуальной вариабельностью. После длительного применения изменения клиренса не происходит. Свидетельства о наличии половых, расовых или суточных отличий отсутствуют. Фармакокинетические свойства леветирацетама у пациентов с эпилепсией и здоровых добровольцев сопоставимы.

Вследствие полной и линейной абсорбции плазменная концентрация поддаётся прогнозированию на основании дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому контролировать плазменную концентрацию леветирацетама не требуется.

У взрослых и детей показана высокая корреляция между концентрацией леветирацетама в плазме и слюне (отношения слюна/плазма колеблются в пределах 1-1,7 для таблеток для приёма внутрь и для раствора для приёма внутрь через 4 ч после приёма последнего).

Взрослые и подростки

Абсорбция

После приёма внутрь леветирацетам быстро всасывается. Абсолютная биодоступность после приёма внутрь близка к 100 %.

Максимальная концентрация в плазме (Сmах) достигается через 1,3 ч. Равновесное состояние достигается через два дня при приёме препарата два раза в сутки.

Сmах обычно составляет 31 и 43 мкг/мл после соответственно однократного приёма 1000 мг и приёма 1000 мг препарата два раза в сутки.

Степень абсорбции не зависит от дозы и от приёма пищи.

Распределение

Данные о распределении у человека отсутствуют.

Леветирацетам и его основной метаболит слабо связываются с белками плазмы (<10 %). Объём распределения леветирацетама составляет около 0,5-0,7 л/кг, что приблизительно соответствует объёму воды в организме.

Биотрансформация

Леветирацетам слабо метаболизируется в организме человека. Основным метаболическим путём (24 % дозы) является ферментативный гидролиз ацетамидной группы. Изоферменты цитохрома P450 печени не участвуют в образовании основного метаболита (ucb L057). Гидролиз ацетамидной группы происходит во многих тканях, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Также обнаружены два второстепенных метаболита. Первый образуется за счёт гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6 % дозы), второй — путём раскрытия пирролидонового кольца (0,9 % дозы).

Прочие неидентифицированные метаболиты составляют лишь 0,6 % дозы.

Оптическая изомеризация леветирацетама и его основного метаболита in vivo не выявлена.

Леветирацетам и его основной метаболит не ингибируют основные изоферменты цитохрома P450 печени человека (CYP3A4, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 1А2), глюкуронилтрансферазу (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазу in vitro.

Леветирацетам также не влияет на глюкуронирование вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или вовсе не влиял на активность изоферментов CYP1A2, SULT1E1 и UGT1A1. Леветирацетам слабо индуцировал активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A4. Данные о in vitro и данные о лекарственном взаимодействии с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином in vivo показывают, что значимой индукции ферментов in vivo не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами маловероятно.

Выведение

Период полувыведения у взрослых составляет 7±1 чине зависит от дозы, пути введения или длительности применения. Средний общий клиренс составляет 0,96 мл/мин/кг. Основным путём элиминации является выведение с мочой (около 95 % дозы, из них 93% выводится в течение 48 ч). Выведение с фекалиями составляет лишь 0,3 % дозы.

Общая величина экскреции леветирацетама и его основного метаболита составляет соответственно 66 и 24 % от принятой дозы в течение первых 48 ч. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует об экскреции леветирацетама посредством клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией, а основного метаболита — наряду с клубочковой фильтрацией — путём активной канальцевой секреции.

Элиминация леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пожилые

Период полувыведения у пожилых увеличивает на 40 % (до 10-11 ч), что обусловлено снижением функции почек у данной группы населения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность

Кажущийся клиренс леветирацетама и его основного метаболита зависит от клиренса креатинина. В связи с этим у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и тяжёлой почечной недостаточностью рекомендуется корректировать поддерживающую дозу препарата в зависимости от клиренса креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У взрослых пациентов с терминальной почечной недостаточностью период полувыведения составляет 25 ч в промежутках между сеансами гемодиализа и 3,1 ч в течение самой процедуры.

В течение обычного 4-часового сеанса гемодиализа удаляется около 51 % леветирацетама.

Нарушение функции печени

У пациентов с лёгкой и средней печёночной недостаточностью клиренс леветирацетама меняется незначительно. У большинства пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью клиренс леветирацетама снижается более чем на 50 %, что обусловлено сопутствующей почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети младше 12 лет

Дети в возрасте 4-12 лет

После однократного приёма препарата в дозе 20 мг/кг период полувыведения у детей 6-12 лет составляет 6 ч. Скорректированный по массе тела кажущийся клиренс на 30 % превышает таковой у взрослых с эпилепсией.

После длительного приёма препарата в дозе 20-60 мг/кг/сут абсорбция леветирацетама у детей 4-12 лет быстрая. Сmах достигается в течение 0,5-1 ч. Сmах и площадь под кривой «концентрация–время» носят линейный характер и пропорциональны дозе. Терминальный период полувыведения составляет 5 ч. Кажущийся клиренс — 1,1 мл/мин/кг.

Дети в возрасте от 1 месяца до 4 лет

После однократного приёма препарата в виде раствора для приёма внутрь с дозировкой 100 мг/мл в дозе 20 мг/кг леветирацетам у детей с эпилепсией в возрасте от 1 месяца до 4 лет быстро всасывается, Сmах в плазме достигается через 1 ч. Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют, что период полувыведения у данной категории пациентов короче (5,3 ч), чем у взрослых (7,2 ч), а кажущийся клиренс выше (1,5 мл/мин/кг), чем у взрослых (0,96 мл/мин/кг).

В популяционном фармакокинетическом анализе, проведенном у пациентов в возрасте от 1 месяца до 16 лет кажущийся объём распределения и кажущийся клиренс сильно зависели от массы тела (последний с увеличением массы тела повышался). Возраст также оказывает влияния на оба параметра. Данный эффект наиболее выражен у маленьких детей и постепенно снижается по мере взросления, полностью исчезая в возрасте 4 лет.

В обоих анализах популяционной фармакокинетики кажущийся клиренс леветирацетама повышался на 20 %, если его применяли с противосудорожными средствами, вызывающими индукцию микросомальных ферментов печени.

На страницу препарата КЕПАЙРА-ВЕРО

Предыдущий пункт описания препарата КЕПАЙРА-ВЕРО

Следующий пункт описания препарата КЕПАЙРА-ВЕРО