КЕМЕРУВИР 800 МГ - Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Препараты для лечения ВИЧ

Нуклеозидные/нуклеоитидные ингибиторы обратной транскриптазы

Диданозин

Комбинацию дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2 раза и сутки) одновременно с диданозином можно применять без коррекции дозы. Так как диданозин рекомендуется применять натощак, его можно принимать за 1 ч до или через 2 ч после приёма комбинации дарунавир/ритонавир, которую принимают во время еды.

Тенофовир

Результаты исследования взаимодействия между тенофовиром (тенофовира дизопроксил фумарат 300 мг в сутки) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 раза в сутки) показали, что концентрация тенофовира в плазме увеличилась на 22 %. Это изменение не является клинически значимым. При одновременном применении тенофовира и дарунавира почечная экскреция обоих препаратов не изменялась. Необходим регулярный мониторинг функции почек. Тенофовир не оказывал значимого влияния на концентрацию дарунавира в плазме. При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир и тенофовира коррекции доз не требуется.

Другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (зидовудин, залцитабин, эмтрицитабин, ставудин, ламивудин и абакавир) выводятся преимущественно почками, поэтому вероятность их взаимодействия с комбинацией дарунавир/ритонавир ничтожно мала.

Ненуклезоидные ингибиторы обратной транскриптазы

Делавирдин

Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и делавирдина может привести к увеличению концентрации дарунавира и делавирдина в крови вследствие ингибирования изоферментов CYP3A. Адекватные дозы препаратов при комбинированном применении не установлены (с точки зрения безопасности и эффективности). Не рекомендуется одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и делавирдина.

Этравирин

При изучении взаимодействия комбинации дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и этравирина было выявлено уменьшение концентрации этравирина на 37 % и не отмечено существенных изменений концентрации дарунавира. Комбинацию дарунавир/ритонавир можно назначать одновременно с этравирином в дозе 200 мг 2 раза в сутки без коррекции дозы.

Эфавиренз

Было проведено исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300 /100 мг 2 раза в сутки) и эфавирензом (600 мг 1 раз в сутки). Вместе с тем в присутствии эфавиренза наблюдалось снижение концентрации дарунавира в плазме на 13 %. Концентрация эфавиренза в плазме крови увеличилась на 21 % при его одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. Это взаимодействие не является клинически значимым, поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и эфавиренз можно применять одновременно без коррекции доз препаратов.

Невирапин

Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) и невирапином (200 мг 2 раза в сутки) показали, что концентрации в плазме дарунавира не зависели от присутствия невирапина. Вместе с тем при одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир концентрация невирапина в плазме увеличилась на 27 % (по сравнению с контролем). Это взаимодействие считается клинически незначимым, поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и невирапин можно применять одновременно без коррекции доз препаратов.

Рилпивирин

Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (800/100 мг 1 раз в сутки) с рилпивирином (150 мг 1 раз в сутки) не показали клинически значимого влияния на концентрации дарунавира в плазме. Концентрация рилпивирина увеличилась на 130 % при одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. Это взаимодействие считается клинически незначимым, поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и рилпивирин можно применять одновременно без изменения доз препаратов.

Ингибиторы протеазы

Ритонавир

В целом эффект оптимизации фармакокинетики дарунавира ритонавиром проявился в том, что концентрации дарунавира в плазме увеличились примерно в 14 раз после приёма одной дозы дарунавира (600 мг) и 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Следовательно, препарат Кемерувир следует применять в комбинации с низкой дозой ритонавира.

Комбинация лопинавир/ритонавир

При одновременном применении наблюдалось снижение воздействия (AUC) дарунавира на 40 %. Адекватные дозы препаратов при комбинированном применении не установлены. Поэтому одновременный приём комбинации дарунавира с ритонавиром и комбинации лопинавир/ритонавир противопоказаны.

Саквинавир

Исследование взаимодействия дарунавира (400 мг 2 раза в сутки), саквинавира (1000 мг 2 раза в сутки) и ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) показало, что в присутствии саквинавира и ритонавира отмечалось уменьшение AUC, минимальной и максимальной концентрации дарунавира на 26 %, 42% и 17% соответственно. Вместе с тем комбинация дарунавир/ритонавир не оказывала значимого влияния на концентрации саквинавира в плазме. Не рекомендуется одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и саквинавира. Атазанавир

При исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400/ 100 мг 2 раза в сутки) и атазанавиром (300 мг 1 раз в сутки) показано отсутствие значимого изменения концентраций дарунавира и атазанавира в плазме при их одновременном применении. Атазанавир можно применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Индинавир

При исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400/ 100 мг 2 раза в сутки) и индинавиром (800 мг два раза в сутки) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 24 % в присутствии индинавира и ритонавира. В присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрация в плазме индинавира повысилась на 23 %. При применении в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир дозу индинавира у пациентов, которые плохо переносят его, можно снижать с 800 мг 2 раза в сутки до 600 мг два раза в сутки.

Другие ингибиторы протеазы

До настоящего времени не изучали взаимодействие между комбинацией дарунавир/ритонавир и ингибиторами протеазы помимо лопинавира, саквинавира, атазанавира и индинавира, поэтому не перечисленные выше ингибиторы протеазы не рекомендуется применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Антагонисты рецепторов CCR5

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир маравирок следует назначать в дозе 150 мг 2 раза в сутки. В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и маравироком (150 мг 2 раза в сутки) концентрация маравирока увеличивалась до 305 %. Влияния маравирока на концентрацию дарунавира/ритонавира не отмечалось.

Ингибиторы интегразы

Долутегравир

При одновременном применении долутегравира с комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров дарунавира/ритонавира не отмечается. Коррекция дозы не требуется.

Элвитегравир При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза и сутки) и элвитегравира, доза элвитегравира должна составлять 150 мг 1 раз в сутки. Фармакокинетические данные и рекомендации по дозированию при применении других доз дарунавира, а также при применении комбинации дарунавир/ритонавир с комбинацией элвитегравил/кобицистат, отсутствуют. Поэтому не рекомендуется применение комбинации дарунавир/ритонавир в дозах, отличных от 600/100 мг 2 раза в сутки, одновременно с элвитегравиром. Не рекомендуется применение комбинации дарунавир/ритонавир одновременно с элвитегравиром в присутствии кобицистата.

Ралтегравир

В некоторых клинических исследованиях установлено, что ралтегравир может вызывать незначительное снижение концентрации дарунавира в плазме крови. Влияние ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме крови не представляется клинически значимым. Не требуется коррекция дозы препарата дарунавир при совместном применении с низкой дозой ритонавира и ралтегравиром.

Другие лекарственные средства

Антиаритмические средства (амиодарон, беnpuдил, хинидин, лидокаин для системного применения, флекаинид, пропафенон)

Комбинация дарунавир/ритонавир может увеличивать концентрации в плазме бепридила, лидокаина (при системном введении), хинидина, амиодарона, флекаинида, пропафенона. Данные антиаритмические средства противопоказаны для совместного применения с дарунавиром в комбинации с ритонавиром в связи с возможным развитием жизнеугрожающих сердечных аритмий.

Дигоксин

Во всех исследованиях взаимодействия комбинации дарунавир/ритонавир (600 /100 мг 2 раза в сутки) и дигоксина в однократной дозе (400 мкг) было показано увеличение конечной концентрации дигоксина в плазме на 77 %. Рекомендуется первоначально назначать минимальную дозу дигоксина и определять его концентрацию в сыворотке крови для получения желаемого клинического эффекта при одновременном назначении с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Дизопирамид, мексилетин

Ожидается, что комбинация дарунавир/ритонавир может повысить концентрации данных антиаритмических препаратов в плазме крови (за счёт ингибирования изоферментов CYP3A). При одновременном применении указанных препаратов с дарунавиром в комбинации с ритонавиром следует соблюдать осторожность, осуществлять мониторинг терапевтической концентрации данных антиаритмических препаратов. Дронедарон, ранолазин

Одновременный приём комбинации дарунавир/ритонавир с данными лекарственными средствами противопоказан.

Антикоагулянты

Варфарин

Комбинация дарунавир/ритонавир может влиять на концентрации варфарина в плазме. При одновременном применении варфарина и этой комбинации рекомендуется проводить мониторинг международного нормализованного отношения (MНО).

Апиксабан, дабигатрана этиксилат, ривароксабан

Применение не изучено. Одновременный приём комбинации дарунавир/ритонавир может повысить концентрации антикоагулянтов (ингибирование изофермента CYP3A). Совместное применение не рекомендуется.

Тикагрелор

Совместное применение дарунавира и тикагрелора может привести к повышению концентрации антикоагулянта. Одновременное назначение дарунавира с тикагрелором противопоказано. Рекомендуется использование других препаратов, ингибирующих агрегацию тромбоцитов, которые не подвержены воздействию ингибирования или индуцирования изофермента CYP3A4 (например, прасугрель).

Противогрибковые средства

Флуконазол, позаконазол

Совместное применение не изучено. Комбинация дарунавир/ритонавир может повысить концентрации противогрибковых препаратов в плазме крови (ингибирование Р-гликопротеидов), а позаконазол или флуконазол могут повысить концентрации дарунавира. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении препаратов и проводить клинический мониторинг.

Кетоконазол, итраконазол и вориконазол

Кетоконазол, итраконазол и вориконазол являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, а также его субстратами. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении препаратов. Системное применение кетоконазола, итраконазола и вориконазола одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир может приводить к повышению концентраций дарунавира в плазме. С другой стороны, эта комбинация может повышать концентрации в плазме кетоконазола или итраконазола. Это было подтверждено исследованием взаимодействия между кетоконазолом (200 мг 2 раза в сутки) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза в сутки), в котором концентрации кетоконазола и дарунавира повысились на 212 % и 42% соответственно. При необходимости применения комбинации дарунавир/ритонавир одновременно с кетоконазолом или итраконазолом суточная доза последних не должна превышать 200 мг. Концентрации вориконазола в плазме могут снижаться при совместном применении с дарунавиром/ритонавиром. Вориконазол не следует применять одновременно с дарунавиром/ритонавиром, одновременное применение возможно только в том случае, если потенциальная польза от применения вориконазола превышает потенциальный риск. При одновременном применении рекомендуется соблюдать осторожность и проводить клинический мониторинг.

Противосудорожные препараты (фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин)

Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин являются индукторами изоферментов CYP450. Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с указанными препаратами, поскольку это может вызывать клинически значимое снижение концентрации дарунавира в плазме и, следовательно, уменьшение его терапевтического эффекта.

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2 раза в сутки) и карбамазепином (200 мг 2 раза к сутки) показало, что концентрация дарунавира в таком случае не изменяется, в то время как концентрация ритонавира уменьшается на 49 %. Концентрация карбамазепина увеличивается на 45 %. Изменения дозы для комбинации дарунавир/ритонавир не требуется. При необходимости одновременного назначения комбинации дарунавир/ритонавир и карбамазепина следует контролировать состояние пациентов в связи с возможностью развития побочных эффектов карбамазепина. Следует контролировать концентрацию карбамазепина в плазме крови и корректировать его дозу в соответствии с клиническими проявлениями. Таким образом, дозы карбамазепина могут быть уменьшены на 25-50 % при совместном назначении с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Антидепрессанты (тразодон, дезипрамин)

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир с тразодоном и дезипрамином возможно увеличение концентрации тразодона и дезипрамина в плазме. Это может вызвать такие побочные эффекты, как тошнота, головокружение, артериальная гипотензия, обморок. В случае необходимости совместного применения указанных препаратов и комбинации дарунавир/ритонавир требуется осторожность, следует рассмотреть возможность применения тразодона и дезипрамина в меньших дозах.

Бензодиазепины

Мидазолам

Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир с парентерально вводимым мидазоламом может привести к увеличению концентрации мидазолама в плазме. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и внутривенное введение мидазолама следует проводить в палатах интенсивной терапии или в условиях реанимационного отделения с целью своевременного проведения клинического мониторинга и адекватного лечения в случае угнетения дыхания и/или длительной седации. Следует рассмотреть возможность снижения дозы мидазолама, особенно в случае длительной терапии. Применение комбинации дарунавир/ритонавир с пероральным мидазоламом противопоказано.

Триазолам

Противопоказано одновременное назначение комбинации дарунавир/ритонавир с триазоламом.

Амитриптилин, имипрамин, нортриптилин

Одновременное применение комбинации дарунавир/ритопавир с данными антидепрессантами может привести к увеличению концентрации антидепрессантов вследствие ингибирования изоферментом CYP2D6 и CYP3A. Рекомендуется клинический мониторинг при одновременном назначении комбинации дарунавир/ритонавир с данными антидепрессантами. Может потребоваться коррекция дозы антидепрессантов.

Антипсихотические препараты

Рисперидон, тиоридазин

При совместном применении указанных нейролептиков с комбинацией дарунавир/ритонавир их концентрации в плазме могут увеличиваться, поэтому при одновременном применении следует снижать дозы антипсихотических препаратов (нейролептиков).

Пимозид

Дарунавир/ритопавир может вызывать увеличение экспозиции пимозида и удлинение интервала QT. Пимозид противопоказан к применению у пациентов, принимающих комбинацию дарунавир/ритопавир в связи с высоким риском развития угрожающих жизни нарушений сердечного ритма (см. раздел «Противопоказания»).

Сертиндол

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир с сертиндолом возможно увеличение концентрации сертиндола в плазме. Поэтому сертиндол противопоказано применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир из-за потенциальной опасности удлинения интервала QT и развития нарушений сердечного ритма (см. раздел «Противопоказания»).

Кветиапин

При одновременном применении с дарунавиром в комбинации с ритонавиром возможно повышение концетрации кветиапина в плазме (за счёт ингибирования изофермента CYP3A). И связи с возможным усилением токсических эффектов кветиапина и риском развития комы одновременный приём кветиапина и комбинации дарунавирритонавир противопоказан.

Перфеназин

Совместное применение не изучено. Ожидается, что комбинация дарунавирритонавир может повышать концентрации перфеназина в плазме крови (вследствие ингибирования изофермента СYP2D6 и Р-гликопротеида). Может потребоваться снижение дозы перфеназина при одновременном назначении с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Противомалярийные препараты

При исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600/ 100 мг 2 раза в сутки) и комбинацией артеметер/лумефантрин (80 / 480 мг, 6 доз, принимаемых в 0, 8, 24, 36, 48 и 60 часов) было показано увеличение AUC лумефантрина в 2,75 раза, в то время как воздействие дарунавира не изменялось. AUC артеметера и его активного метаболита дигидроартемизинина уменьшалась на 16 % и 18% соответственно. Комбинация артеметер/лумефантрин и дарунавир может применяться без коррекции доз. Однако из-за увеличения воздействия лумефантрина данная комбинация должна использоваться с осторожностью.

Колхицин

Пациентам с нормальной работой функции почек и печени рекомендуется снижение дозы колхицина или приостановление лечение колхицином в случае, если требуется назначение комбинации дарунавир/ритонавир. Пациентам с почечной или печёночной недостаточностью противопоказано назначение колхицина с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Блокаторы медленных кальциевых каналов

Амлодипин, дилтиазем, верапамил

Совместное применение с указанными препаратами не изучено. Ожидается, что комбинация дарунавир/ритонавир может привести к повышению концентрации амлодипина, дилтиазема, верапамила в плазме крови (за счёт ингибирования CYP3A4, CYP2D6). Рекомендуется клинический мониторинг терапевтического воздействия и нежелательных явлений при одновременном назначении данных препаратов.

Фелодипин, нифедипин, никардипин

Концентрации в плазме фелодипина, нифедипина, никардипина могут повышаться при одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. В таких ситуациях необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов.

Кларитромицин

С осторожностью назначают кларитромицин в комбинации дарунавир/ритонавир. Для выбора дозы пациентам с почечной недостаточностью следует ознакомиться с инструкцией по применению кларитромицина.

Бозентан

Совместное применение не изучено. Одновременный приём бозентана и комбинации дарунавир/ритонавир может повысить концентрацию бозентана в плазме крови. Ожидается, что бозентан снижает концентрации дарунавира и/или ритонавира в плазме крови (вследствие индукции изоферментов CYP3A). При одновременном назначении с дарунавиром и низкой дозой ритонавира следует мониторировать переносимость пациентом бозентана.

Дексаметазон

Дексаметазон при поступлении в системный кровоток индуцирует изофермент CYP3A4 в печени и, следовательно, уменьшает концентрации в плазме дарунавира. Это может приводить к снижению терапевтического эффекта дарунавира. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении дексаметазона и дарунавира.

Флутиказона пропионат, будесонид

При одновременном применении ингаляционного флутиказона пропионата и комбинации дарунавир/ритонавир возможно повышение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови. Аналогичное взаимодействие может наблюдаться при применении других глюкокортикостероидов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4, например будесонида. Целесообразно применять препараты, альтернативные флутиказона пропионату, не являющиеся субстратом изофермента CYP3A4 (например, беклометазон). В случае прекращения терапии глюкокортикостероидом следует проводить постепенное снижение дозы в течение длительного периода. Одновременное применение возможно при условии, что ожидаемая польза превышает возможный риск.

Преднизон

Совместное применение не изучено. Комбинация дарунавир/ритонавир может повысить концентрации преднизона в плазме крови (вследствие ингибирования изоферментов СYР3А). Одновременное применение дарунавира с низкой дозой ритонавира и преднизона может увеличить риск развития системных эффектов преднизона, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников. Рекомендуется клинический мониторинг при одновременном назначении дарунавира в комбинации с ритонавиром с глюкокортикостероидами.

Противовирусные препараты прямого действия

Ингибиторы NS 3-4 A протеины гепатита С

Боцепревир

В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и боцепревиром (800 мг 3 раза в сутки) воздействие дарунавира уменьшалось на 44 %, а воздействие боцепревира уменьшалось на 32 %. Таким образом, не рекомендуется применять комбинацию дарунавир/ритонавир одновременно с боцепревиром.

Телапревир

В исследованиях взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и телапревиром (750 мг каждые 8 часов) воздействие дарунавира уменьшалось на 40 %, а воздействие телапревира уменьшалось на 35 %. Не рекомендуется применять комбинацию дарунавир/ритонавир одновременно с телапревиром.

Симепревир

Доза симепревира в проводившемся исследовании лекарственного взаимодействия составляла 50 мг при одновременном приёме с дарунавиром/ритонавиром по сравнению со 150 мг в группе монотерапии симепревиром. Концентрация симепревира увеличивалась на 159 %, а концентрация дарунавира увеличивалась на 18 %. Таким образом, не рекомендуется одновременное назначение комбинации дарунавир/ритонавир с симепревиром.

Препараты из группы статинов

В метаболизме статинов, таких как симвастатин, розувастатин и ловастатин, большую роль играет изофермент CYP3A4, поэтому их концентрации в плазме могут существенно увеличиваться при применении одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир. Статины в повышенных концентрациях способны вызывать миопатию, включая рабдомиолиз. Противопоказано применять комбинацию дарунавир/ритонавир одновременно с ловастатином или симвастатином.

Исследование взаимодействия между аторвастатином (10 мг 1 раз в сутки) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300/100 мг 2 раза в сутки) показало, что в этой ситуации концентрация аторвастатина в плазме была лишь на 15 % ниже, чем при монотерапии аторвастатином (40 мг 1 раз в сутки). При необходимости одновременного применения аторвастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать с дозы аторвастатина 10 мг 1 раз в сутки. Далее можно постепенно повышать дозу аторвастатина, ориентируясь на клинический эффект терапии.

Комбинация дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) повышала концентрацию правастатина в плазме после приёма одной дозы этого препарата (40 мг) примерно на 80 %, но только у части пациентов. При необходимости совместного назначения правастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать прием правастатина с минимальных возможных доз с последующим повышением до появления клинического эффекта, контролируя проявление побочных эффектов препарата. Исследование взаимодействия между розувастатином (10 мг) и комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг) выявило увеличение концентрации розувастатина. При необходимости совместного назначения розувастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать прием розувастатина с наименьшей дозы. Затем дозу розувастатина можно постепенно увеличивать до появления клинического эффекта, постоянно контролируя безопасность терапии.

Антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов и ингибиторы протонового насоса

Применение омепразола (20 мг 1 раз в сутки) или ранитидина (150 мг 2 раза в сутки) одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) не оказывало влияния на концентрацию дарунавира в плазме. Учитывая это, комбинацию дарунавир/ритонавир можно применять одновременно с антагонистами гистаминовых Н2-рецепторов и ингибиторами протонового насоса без изменения дозы любого из указанных препаратов.

Ингаляционные бета-адреномиметики (сальметерол)

Одновременное применение сальметерола и комбинации дарунавир/ритонавир не рекомендуется, так как может увеличиться риск возникновения побочных эффектов сальметерола со стороны сердечно-сосудистой системы, в том числе удлинение интервала QT, учащённое сердцебиение и синусовая тахикардия.

Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус)

Концентрации в плазме циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут возрастать в случае применения этих препаратов одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.

В этих ситуациях рекомендуется контролировать концентрацию иммунодепрессанта в плазме.

Клотримазол

Взаимодействие комбинации дарунавир/ритонавир с клотримазолом не изучалось. При одновременном применении клотримазола и дарунавира и низких доз ритонавира может наблюдаться увеличение концентрации дарунавира в плазме. При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир и клотримазола следует соблюдать осторожность и проводить клинический мониторинг.

Бета-адреноблокаторы

Метопролол, тимолол

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир с метопрололом и тимололом возможно увеличение концентрации бета-адреноблокаторов. При одновременном применении указанных препаратов и комбинации дарунавир/ритонавир следует соблюдать осторожность и проводить тщательный клинический мониторинг, также может потребоваться снижение дозы бета-адреноблокаторов.

Карведилол

Совместное применение не изучено. Ожидается, что комбинация дарунавир/ритонавир повышает концентрации карведилола в плазме крови (за счёт ингибирования изофермента CYP2D6). Рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг при одновременном назначении комбинации дарунавир/ритонавир и карведилола. Следует рассмотреть возможность снижения дозы бета-блокатора.

Метадон

В исследовании влияния комбинации дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2 раза в сутки) на стабильную поддерживающую терапию метадоном было показано уменьшение на 16 % концентрации R-метадона в плазме. На основании фармакокинетических и клинических результатов коррекции дозы метадона во время начала терапии комбинацией дарунавир/ритонавир не требуется. Однако рекомендуется проводить клинический мониторинг, так как у некоторых пациентов поддерживающая терапия требует коррекции.

Бупренорфин/налоксон

Результаты исследования взаимодействия комбинации дарунавир/ритонавир с бупренорфином/налоксоном продемонстрировали отсутствие влияния комбинации дарунавир/ритонавир на концентрацию бупренорфина при их совместном применении. Концентрация активного метаболита бупренорфина — норбупренорфина увеличилась на 46 %. Коррекция дозы бупренорфина не требовалась. При совместном приёме комбинации дарунавир/ритонавир и бупренорфина рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг.

Эстрогеносодержащие пероральные контрацептивные средства

Результаты исследования по взаимодействию между комбинацией дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2 раза в сутки) и этинилэстрадиолом и норэтистероном свидетельствуют о том, что равновесная концентрация (Css) в плазме этинилэстрадиола и норэтистерона снижается соответственно на 44 % и 14%. При применении комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется использовать альтернативные негормональные методы контрацепции.

Ингибиторы фосфодиэстэразы типа 5 (ФДЭ-5)

При терапии эректильной дисфункции

В одном из исследований изучали концентрации силденафила после приёма одной дозы этого препарата (100 мг), а также после приёма 25 мг силденафила одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки). Концентрации силденафила оказались сходными в обеих ситуациях. Требуется осторожность при одновременном применении ингибиторов ФДЭ-5 для терапии эректильной дисфункции и комбинации дарунавир/ритонавир. При необходимости применения комбинации дарунавир/ритонавир одновременно с силденафилом, варденафилом или тадалафилом разовая доза силденафила не должна превышать 25 мг в течение 48 ч, разовая доза варденафила не должна быть более 2,5 мг в течение 72 ч, а разовая доза тадалафила не должна превышать 10 мг в течение 72 ч.

Аванафил

Противопоказано одновременное назначение аванафила и комбинации дарунавирритонавир.

При терапии легочной артериальной гипертензии

Безопасная и эффективная доза силденафила для терапии легочной артериальной гипертензии не установлена. Существует повышенный риск развития побочных эффектов силденафила (включая нарушение зрения, артериальную гипотензию, пролонгированную эрекцию и обморок). Таким образом, одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и силденафила при терапии легочной артериальной гипертензии противопоказано. Не рекомендуется одновременное назначение тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Исследование взаимодействия между пароксетином (20 мг 1 раз в сутки) или сертралином (50 мг 1 раз в сутки) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400 /100 мг 2 раза в сутки) показало, что концентрация дарунавира в плазме не зависела от присутствия сертралина или пароксетина. С другой стороны, в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрации в плазме сертралина и пароксетина снизились на 49 % и 39% соответственно. При необходимости одновременного применения с комбинацией дарунавир/ритонавир следует тщательно подбирать дозы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина на основании клинической оценки антидепрессивного эффекта. Помимо этого у пациентов, получающих стабильную дозу сертралина или пароксетина, которых начинают лечить комбинацией дарунавир/ритопавир, необходимо внимательно контролировать выраженность основного эффекта антидепрессанта.

Седативные/снотворные лекарственные средства

Буспирон, клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, золпидем

Совместное применение не изучено. Седативные/снотворные препараты в основном метаболизируются посредством изоферментов CYP3A. Одновременный приём с комбинацией дарунавир/ритонавир может вызвать значительное повышение концентраций данных лекарственных препаратов в крови. Рекомендуется клинический мониторинг при одновременном назначении комбинации дарунавир/ритонавир с данными седативными/снотворными препаратами. Следует рассмотреть снижение дозы седативных/снотворных препаратов.

Обезболивающие препараты

Алфентанил

Совместное применение не изучено. Метаболизм алфентанила опосредован изоферментом CYP3A и, в связи с этим, может ингибироваться при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. При одновременном назначении алфентанила и комбинации дарунавир/ритонавир может потребоваться снижение дозы алфентанила. Требуется клинический мониторинг в связи с риском развития длительного или отсроченного угнетения дыхания.

Противотуберкулезные препараты

Рифампицин, рифапентин

Совместное применение не изучено. Рифапентин и рифампицин являются мощными индукторами изоферментом CYP3A. Было установлено, что указанные препараты значительно снижают концентрации других ингибиторов протеазы, что может привести к вирусологической неэффективности и развитию резистентности (вследствие индукции изоферментом системы CYP450). Попытки компенсировать снижение концентраций других ингибиторов протеазы в комбинации с низкой дозой ритонавира за счёт повышения дозы часто приводили к развитию побочных реакций на рифампицин со стороны печени. Не рекомендуется одновременное назначение рифапентина и комбинации дарунавир/ритонавир. Одновременное применение рифампицина комбинации и комбинации дарунавир/ритонавир противопоказано.

Рифабутин

Рифабутин является индуктором и субстратом изоферментов CYP450. При изучении взаимодействия комбинации дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и рифабутина (150 мг через день) наблюдалось увеличение концентрации дарунавира на 57 %. С учетом профиля безопасности дарунавира в комбинации с ритонавиром при одновременном назначении комбинации дарунавир/ритонавир и рифабутина коррекция дозы для комбинации дарунавир/ритонавир не требуется. Было установлено, что при применении рифабутина в дозе 150 мг через день в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) в крови наблюдаются концентрации рифабутина, сопоставимые с таковыми при применении рифабутина в дозе 300 мг 1 раз в сутки без комбинации дарунавир/лопинавир, при этом концентрации активного метаболита 25-О-дезацетилрифабутина повышаются. При одновременном назначении комбинации дарунавир/ритонавир и рифабутина требуется уменьшение дозы рифабутина на 75 % от обычной дозы 300 мг в сутки и тщательный контроль побочных эффектов рифабутина.

Противоопухолевые препараты

Дасатиниб, нилотиниб, винбластин, винкристин

Концентрации данных лекарственных средств могут повыситься при одновременном назначении с комбинацией дарунавир/ритонавир, что увеличивает риск развития нежелательных явлений, обычно обусловленных приёмом данных препаратов. Рекомендуется с осторожностью назначать один из данных противоопухолевых препаратов одновременно с дарунавиром в комбинации с ритонавиром.

Эверолимус

Одновременное назначение эверолимуса с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется.

Препараты растительного происхождения

Зверобой продырявленный

Совместное применение не изучено. Ожидается, что зверобой продырявленный снижает концентрации дарунавира или ритонавира в плазме крови (вследствие индукции изоферментов системы CYP450). Комбинация дарунавир/ритонавир не должна применяться одновременно с препаратами, имеющими в составе зверобой продырявленный. Если пациент уже принимает зверобой, необходимо прекратить его прием и, по возможности, проверить уровень вирусной нагрузки. При прекращении лечения препаратами зверобоя возможно повышение концентрации дарунавира (а также ритонавира), в связи с чем может понадобиться коррекция дозы. Эффект индуцирующего действия на изофермент CYP3A может сохраняться в течение ещё не менее 2 недель после прекращения приёма препаратов зверобоя продырявленного. Поэтому дарунавир в комбинации с ритонавиром рекомендуется назначать через 2 недели после прекращения приёма препаратов зверобоя продырявленного.

Лекарственные препараты, которые могут влиять на воздействие дарунавира в комбинации с ритонавиром

Дарунавир и ритонавир метаболизируются изоферментами CYP3A. Лекарственные препараты, которые индуцируют активность изоферментов CYP3A, могут повысить клиренс дарунавира и ритонавира, приводя к снижению концентраций данных препаратов в крови и, следовательно, к потере дарунавиром терапевтической эффективности и развитию резистентности. Противопоказано одновременное применение дарунавира в комбинации с ритонавиром со следующими индукторами изоферментов CYP3A: рифампицином, зверобоем продырявленным и лопинавиром.

Одновременный приём дарунавира и ритонавира с другими лекарственными препаратами, которые ингибируют изоферменты CYP3A, может снизить клиренс дарунавира и ритонавира, что может привести к увеличению концентраций дарунавира и ритонавира в плазме крови. Не рекомендуется одновременный приём с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A, при совместном применении следует соблюдать осторожность. К таким препаратам относятся: индинавир, системные азолы, такие как кетоконазол и клотримазол и др.

Лекарственные препараты, которые могут подвергаться воздействию дарунавира в комбинации с ритонавиром

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP3A, CYP2D6 и Р-гликопротеина. Одновременный приём дарунавира/ритонавира с лекарственными препаратами, главным образом метаболизируемыми изоферментами CYP3A и/или CYP2D6 или транспортируемыми Р-гликопротеином, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или пролонгирования их терапевтического эффекта, а также причиной появления побочных эффектов.

Дарунавир, одновременно принимаемый с низкой дозой ритонавира, не следует применять в комбинации с лекарственными препаратами, клиренс которых зависит от метаболизма изоферментом CYP3A, и повышение концентрации которых может привести к серьёзным и/или угрожающим жизни нежелательным явлениям (узкая широта терапевтического действия).

Общий эффект фармакокинетического усиления ритонавира заключается в 14-кратном повышении концентрации дарунавира при однократном введении дарунавира в дозе 600 мг в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг дважды в день. Таким образом, дарунавир может применяться только в комбинации с ритонавиром.

Клиническое исследование взаимодействия лекарственных препаратов, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, и комбинации дарунавир/ритонавир показало повышение активности изоферментов CYP2C9 и CYP2C19 и ингибирование активности изофермента CYP2D6 в присутствии дарунавира/ритонавира, что может быть обусловлено присутствием ритонавира в низких дозах. Одновременный приём дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, которые, главным образом, метаболизируются изоферментом CYP2D6 (такими как флекаинид, пропафенон, метопролол) может привести к повышению концентраций данных лекарственных препаратов в плазме крови, а следовательно, к усилению или продлению их терапевтического эффекта и развитию нежелательных реакций. Одновременный приём дарунавира и ритонавира и лекарственных препаратов, главным образом, метаболизируемых изоферментами CYP2C9 (такими как варфарин) и CYP2C19 (такими как метадон) может привести к снижению концентраций таких лекарственных препаратов в крови, вследствие чего возможно ослабление или укорочение их терапевтического эффекта.

Несмотря на то, что влияние на изофермент CYP2C8 было исследовано только в условиях in vitro, одновременный приём дарунавира в комбинации с ритонавиром и лекарственных препаратов, главным образом, метаболизирующихся изоферментом CYP2C8 (таких как паклитаксел, росиглитазон, репаглинид) может привести к снижению концентраций таких лекарственных препаратов в крови, вследствие чего возможно ослабление или укорочение их терапевтического эффекта.

Ритонавир является ингибитором транспортеров Р-гликопротеина OATP1B1 и ОАТР1В3. Поэтому одновременный приём с субстратами данных транспортеров может привести к повышению концентраций таких соединении в плазме крови (например, дабигатран этексилата, дигоксина, статинов и бозентана (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)).

На страницу препарата КЕМЕРУВИР 800 МГ

Предыдущий пункт описания препарата КЕМЕРУВИР 800 МГ

Следующий пункт описания препарата КЕМЕРУВИР 800 МГ