КАСПОФУНГИН-НАТИВ - Фармакокинетика

Распределение

После однократной внутривенной инфузии в течение 1 часа концентрация каспофунгина в плазме крови снижается многофазно. Сразу после инфузии наступает короткая α-фаза, за которой следует β-фаза с периодом полувыведения (T½) от 9 до 11 часов, которая является главной характеристикой профиля распределения каспофунгина и имеет отчетливую логарифмически-линейную зависимость между 6 и 48 часами после введения. За этот период концентрация каспофунгина в плазме крови существенно снижается. Также имеется дополнительная γ-фаза с T½ от 40 до 50 часов.

Распределение в большей степени, чем экскреция или биотрансформация, оказывает влияние на плазменный клиренс. Каспофунгин в значительной степени связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 97 %) при минимальном связывании с эритроцитами. Около 92 % меченого [3Н]-каспофунгина ацетата обнаруживается в тканях через 36-48 часов после введения разовой дозы 70 мг. В течение первых 30 часов после введения экскреция и биотрансформация каспофунгина незначительны.

Метаболизм

Каспофунгин медленно метаболизируется путём гидролиза и N-ацетилирования с образованием пептидного соединения с открытым кольцом. В более поздние сроки (через 5 и более дней после введения разовой дозы меченого [3Н]-каспофунгина ацетата) в плазме крови отмечается низкий уровень (менее 7 пкмоль/мг белка или 1,3 % и менее от введенной дозы) ковалентно связанного с белками меченого [3Н]-каспофунгина ацетата, что обусловлено образованием двух активных промежуточных продуктов распада каспофунгина.

Дальнейший процесс метаболизма включает в себя гидролиз до составляющих аминокислот и их производных с образованием дигидроксигомотирозина и N-ацетил-дигидроксигомотирозина. Эти производные тирозина обнаруживаются только в моче, что указывает на высокий почечный клиренс этих метаболитов.

Выведение

Выведению из организма подвергается около 75 % каспофунгина (фармакокинетическое исследование с радиоактивно меченым каспофунгином): 41 % почками и 34% с калом. Концентрации в плазме крови меченого [3Н]-каспофунгина и каспофунгина в течение первых 24-48 часов после введения дозы не различаются, затем концентрация каспофунгина снижается быстрее, причём снижение его концентрации ниже уровня количественного определения наблюдается через 6-8 дней после введения дозы, а меченого [3Н]-каспофунгина ацетата — через 22,3 недели. Небольшое количество каспофунгина выделяется в неизменённом виде почками (приблизительно 1,4 % дозы). Почечный клиренс исходного препарата низкий и составляет приблизительно 0,15 мл/мин.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Половая принадлежность

Концентрация каспофунгина в плазме крови у здоровых мужчин и женщин в 1-й день после введения разовой дозы 70 мг одинаковая. После 13-ти ежедневных введений по 50 мг концентрация каспофунгина в плазме крови у некоторых женщин была приблизительно на 20 % выше, чем у мужчин.

Пациенты пожилого и старшего возраста (65 лет и старше)

Содержание каспофунгина в плазме крови здоровых мужчин и женщин пожилого и старшего возраста (65 лет и старше) выше на 28 % (оценка по показателю площади под кривой «концентрация–время» — AUC) по сравнению со здоровыми молодыми мужчинами.

У пациентов пожилого и старшего возраста с инвазивным кандидозом или на фоне эмпирической терапии наблюдались такие же умеренные изменения концентрации препарата в плазме крови, как и в группе здоровых добровольцев пожилого возраста по сравнению со здоровыми добровольцами молодого возраста.

Коррекция режима дозирования для пациентов пожилого и старшего возраста не требуется.

Пациенты с нарушениями функции печени

Концентрация каспофунгина в плазме крови пациентов с нарушениями функций печени лёгкой степени (5-6 баллов по классификации Чайлд-Пью) после введения разовой дозы 70 мг увеличивается приблизительно на 55 % (AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Введение препарата этим пациентам в течение 14 дней (70 мг в 1 день с последующим ежедневным введением по 50 мг) сопровождается повышением концентрации каспофунгина в плазме крови на 19-25 % (AUC) на 7 и 14 дни по сравнению со здоровыми добровольцами.

У взрослых пациентов с нарушениями функций печени средней степени (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью), получавших разовую дозу каспофунгина 70 мг, концентрация каспофунгина в плазме крови увеличивалась приблизительно на 76 % (AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Дети и подростки

Применение каспофунгина с исследованием его фармакокинетики изучалось у детей до 18-ти лет (первоначально исследование у подростков 12-17 лет и детей 2-11 лет, затем — у детей младшего возраста (3-23 месяца) и у новорожденных детей первых трёх месяцев жизни).

У подростков (12-17 лет), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м2 (максимальная суточная доза — 70 мг), концентрация в плазме крови (AUC0-24) в целом соответствовала концентрации у взрослых, принимавших 50 мг каспофунгина в сутки. Все подростки получали каспофунгин в дозе выше 50 мг, и шесть из восьми — получали максимальную суточную дозу 70 мг. Концентрация каспофунгина в плазме крови у подростков была ниже по сравнению с концентрацией у взрослых, получавших препарат в суточной дозе 70 мг, которая наиболее часто назначалась подросткам.

У детей в возрасте от 2-х до 11-и лет включительно, получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м в день (максимальная суточная доза 70 мг в день), его концентрация в плазме крови (AUC0-24) была сравнима с аналогичным показателем у взрослых, которым вводили каспофунгин в дозе 50 мг в день.

В первый день применения концентрация каспофунгина в плазме крови (AUC0-24) была несколько выше у детей по сравнению со взрослыми (на 37 % при сравниваемых дозах 50 мг/м2 и 50 мг один раз в сутки). Однако необходимо подчеркнуть, что концентрация в плазме крови (AUC0-24) у детей в первый день была все же ниже, чем у взрослых при длительном лечении.

У детей в возрасте 3-23 месяцев, которым назначали каспофунгин в суточной дозе 50 мг/м2 (максимальная доза — 70 мг), концентрация каспофунгина в плазме крови при длительном применении была сопоставима с концентрацией у взрослых, которым назначалась доза препарата 50 мг в сутки. Как и у более старших детей, у детей данной возрастной группы, получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м2, концентрация препарата в плазме крови была выше в первый день лечения по сравнению с взрослыми, получавшими стандартную дозу каспофунгина 50 мг.

Фармакокинетические параметры каспофунгина в дозе 50 мг/м2 у детей младшей возрастной группы (3-23 месяца) и более старшей группы (2-11 лет) при одинаковом режиме дозирования были сопоставимы.

У новорожденных и детей до 3-х месяцев, которым каспофунгин назначали в дозе 25 мг/м2, пиковая концентрация каспофунгина (C1) и его пороговая концентрация (С24) после повторных введений соответствовали аналогичным показателям у взрослых, получавших препарат в дозе 50 мг в день. В первый день пиковая концентрация C1 была сопоставима с соответствующими показателями у взрослых, а пороговая концентрация С24 была умеренно увеличена у новорожденных и детей грудного возраста по сравнению с соответствующими показателями у взрослых.

Определение концентрации каспофунгина в плазме крови (AUC0-24) в ходе описываемого исследования не проводилось из-за сложностей отбора проб крови. Следует учесть, что изучение эффективности и безопасности в ходе проспективных адекватных клинических исследований каспофунгина у новорожденных и детей до 3 месяцев не проводилось.

На страницу препарата КАСПОФУНГИН-НАТИВ

Предыдущий пункт описания препарата КАСПОФУНГИН-НАТИВ

Следующий пункт описания препарата КАСПОФУНГИН-НАТИВ