КАСПОФУНГИН-ДЖ - Фармакокинетика

Распределение

После однократной внутривенной инфузии в течение 1 часа концентрация каспофунгина в плазме крови снижается многофазно. Сразу после инфузии наступает короткая α-фаза, за которой следует β-фаза с периодом полувыведения (T½) от 9 до 11 часов, которая является главной характеристикой профиля распределения каспофунгина и имеет отчётливую логарифмически-линейную зависимость между 6 и 48 часами после введения.

За этот период концентрация каспофунгина в плазме крови существенно снижается.

Также имеется дополнительная γ-фаза с T½ от 40 до 50 часов. Распределение в большей степени, чем экскреция или биотрансформация, оказывает влияние на плазменный клиренс. Каспофунгин в значительной степени связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 97 %) при минимальном связывании с эритроцитами. Около 92 % меченого (3H)-каспофунгина ацетата обнаруживается в тканях через 36–48 часов после введения разовой дозы 70 мг. В течение первых 30 часов после введения экскреция и биотрансформация каспофунгина незначительны.

Метаболизм

Каспофунгин медленно метаболизируется путём гидролиза и N-ацетилирования с образованием пептидного соединения с открытым кольцом. В более поздние сроки (через 5 и более дней после введения разовой дозы меченого (3H)-каспофунгина ацетата) в плазме крови отмечается низкий уровень (менее 7 пкмоль/мг белка или 1,3 % и менее от введённой дозы препарата) ковалентно связанного с белками меченого (3H)-каспофунгина ацетата, что обусловлено образованием двух активных промежуточных продуктов распада каспофунгина. Дальнейший процесс метаболизма включает в себя гидролиз до составляющих аминокислот и их производных с образованием дигидроксигомотирозина и N-ацетил-дигидроксигомотирозина. Эти производные тирозина обнаруживаются только в моче, что указывает на высокий почечный клиренс этих метаболитов.

Выведение

Выведению из организма подвергается около 75 % каспофунгина (фармакокинетическое исследование с радиоактивно меченым каспофунгином): 41 % с мочой и 31 % с фекалиями.

Концентрации в плазме крови метки и каспофунгина в течение первых 24–48 часов после введения дозы не различаются, затем концентрация каспофунгина снижается быстрее, причём снижение его концентрации ниже уровня количественного определения наблюдается через 6–8 дней после введения дозы, а радиоактивной метки — через 22,3 недели. Небольшое количество каспофунгина выделяется в неизменённом виде с мочой (приблизительно 1,4 % дозы). Почечный клиренс исходного препарата низкий и составляет приблизительно 0,15 мл/мин.

Фармакокинетические особенности у отдельных групп пациентовВ зависимости от половой принадлежности

Концентрация каспофунгина в плазме крови у здоровых мужчин и женщин в 1-й день после введения разовой дозы 70 мг одинаковая. После 13-ти ежедневных введений по 50 мг концентрация каспофунгина в плазме крови у некоторых женщин была приблизительно на 20 % выше, чем у мужчин.

Пациенты пожилого возраста

Концентрация каспофунгина в плазме крови здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (65 лет и старше) выше на 28 % (оценка по показателю площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC)) по сравнению со здоровыми молодыми мужчинами. У пациентов пожилого возраста с инвазивным кандидозом или на фоне эмпирической терапии наблюдались такие же умеренные изменения концентрации каспофунгина в плазме крови, как и в группе здоровых пожилых пациентов по сравнению со здоровыми пациентами молодого возраста. Коррекция режима дозирования для пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) не требуется.

У пациентов с печёночной недостаточностью

Концентрация каспофунгина в плазме крови пациентов с нарушениями функции печени лёгкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после введения разовой дозы 70 мг увеличивается приблизительно на 55 % (AUC) по сравнению со здоровыми лицами.

Введение препарата этим пациентам в течение 14 дней (70 мг 1 раз в день с последующим ежедневным введением по 50 мг) сопровождается повышением концентрации каспофунгина в плазме крови на 19–25 % (AUC) на 7 и 14 дни по сравнению со здоровыми добровольцами.

У взрослых пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью), получавших разовую дозу каспофунгина 70 мг, концентрация каспофунгина в плазме крови увеличивалась приблизительно на 76 % (AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Дети

Проведено пять длительных клинических исследований с изучением каспофунгина у пациентов до 18 лет, включая исследования фармакокинетики препарата (первоначально исследование у подростков 12–17 лет и детей 2–11 лет, затем у детей младшего возраста (3–23 месяца), у новорождённых и детей первых трёх месяцев жизни).

У подростков (12–17 лет), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м2 (максимальная суточная доза — 70 мг), концентрация в плазме крови (AUC0–24) в целом соответствовала концентрации у взрослых, принимавших 50 мг каспофунгина в сутки. Все подростки получали каспофунгин в дозе выше 50 мг, и 6 из 8 пациентов получали максимальную суточную дозу 70 мг. Концентрация каспофунгина в плазме вдовцу этих пациентов была ниже по сравнению с концентрацией у взрослых, получавших препарат в суточной дозе 70 мг, то есть дозе, которая наиболее часто назначалась подросткам.

У детей в возрасте 2–11 лет, получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м2 в сутки (максимальная суточная доза 70 мг), его концентрация в плазме крови (AUC0–24) была сравнима с аналогичным показателем у взрослых пациентов, которым вводили каспофунгин в дозе 50 мг в сутки. В первый день применения концентрация каспофунгина в плазме крови (AUC0–24) была несколько выше у детей по сравнению со взрослыми (на 37 % при сравниваемых дозах 50 мг/м2 и 50 мг один раз в сутки). Однако необходимо подчеркнуть, что концентрация в плазме крови (AUC0–24) у детей в первый день была все же ниже, чем у взрослых при длительном лечении.

У детей в возрасте 3–23 месяцев, которым назначали каспофунгин в суточной дозе 50 мг/м2 (максимальная доза — 70 мг), концентрация каспофунгина в плазме крови при длительном применении была сопоставима с концентрацией у взрослых, которым назначалась доза препарата 50 мг в сутки. Как и у более старших детей, у детей данной возрастной группы, получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м2, концентрация препарата в плазме крови была выше в первый день лечения по сравнению со взрослыми, получавшими стандартную дозу каспофунгина 50 мг. Фармакокинетические параметры каспофунгина в дозе 50 мг/м2 у детей младшей возрастной группы (3–23 месяца) и более старшей группы (2–11 лет) при одинаковом режиме дозирования были сопоставимы.

У новорождённых и детей до 3-х месяцев, которым каспофунгин назначали в дозе 25 мг/м2, пиковая концентрация каспофунгина (C1 ч) и его пороговая концентрация (C24 ч) после повторных введений соответствовали аналогичным показателям у взрослых, получавших каспофунгин в дозе 50 мг в сутки. В первый день пиковая концентрация C1 чбыла сопоставима со взрослыми, а пороговая концентрация C24 ч была умеренно увеличена у новорождённых и детей грудного возраста по сравнению с соответствующими показателями у взрослых. Определение концентрации препарата в плазме крови (AUC0–24) не проводилось в данном исследовании из-за сложностей отбора проб. Следует учесть, что изучение эффективности и безопасности в ходе проспективных адекватных клинических исследований каспофунгина у новорождённых и детей до 3 месяцев не проводилось.

На страницу препарата КАСПОФУНГИН-ДЖ

Предыдущий пункт описания препарата КАСПОФУНГИН-ДЖ

Следующий пункт описания препарата КАСПОФУНГИН-ДЖ