КАРДОГРЕЛЬ - Фармакокинетика

После однократного или повторного приёма внутрь 75 мг/сут клопидогрел быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Средние значения максимальной концентрации (Сmах) неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2-2,5 нг/мл после приёма внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 мин. По данным экскреции метаболитов клопидогрела с мочой, его абсорбция составляет не менее 50 %.

Клопидогрел быстро метаболизируется в печени с образованием активного и неактивных метаболитов.

Клопидогрел является пролекарством. Активный метаболит, производное тиола, образуется путём окисления клопидогрела до 2-оксоклопидогрела и его последующего гидролиза. In vitro этот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит, изолированный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, в результате чего блокирует их агрегацию. Основной метаболит клопидогрела (производное карбоновой кислоты), который составляет около 85 % циркулирующего в плазме вещества не обладает фармакологической активностью.

Кинетика основного циркулирующего метаболита линейна в диапазоне доз 50-150 мг клопидогрела.

Клопидогрел и его основной циркулирующий метаболит in vitro обратимо связываются с белками плазмы человека (98 % и 94% соответственно).

В течение 120 ч после приёма внутрь около 50 % дозы выделяется почками, и приблизительно 46 % принятой дозы — через кишечник.

После однократного приёма внутрь дозы 75 мг период полувыведения (T½) клопидогрела составляет примерно 6 ч. Т1/2 основного циркулирующего (неактивного) метаболита составляет 8 ч после однократного или повторного приёма.

У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК 5-15 мл/мин) после повторных приёмов клопидогрела в дозе 75 мг/сут инициирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25 %) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут. Клиническая переносимость препарата была хорошей у всех групп пациентов.

Фармакогенетика

С помощью изофермента СYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит — 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85 %) и монголоидной расы (99 %). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2 %, у лиц негроидной расы 4 % и у китайцев 14%. Для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19 существуют соответствующие тесты. Каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) (индуцированной АДФ) у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19. Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали схему лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приёме схемы лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, значение ИАТ было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью метаболизма с помощью изофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 пока не установлен.

На страницу препарата КАРДОГРЕЛЬ

Предыдущий пункт описания препарата КАРДОГРЕЛЬ

Следующий пункт описания препарата КАРДОГРЕЛЬ