КАПЕЦИТОВЕР - Фармакокинетика

Всасывание

После приёма внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты 5’-дезокси-5-фторцитидин (5’-ДФЦТ) и 5’-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация–время» (AUC) 5’-ДФУР и следующего метаболита ФУ влияет незначительно. При применении препарата после приёма пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день максимальные концентрации Сmax капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’- ДФУР, ФУ и ФБАЛ составили, соответственно, 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации TCmax равнялось 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 ч, a AUC0-∞ — 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг х ч/мл, соответственно.

Распределение (связывание с белками)

Исследование in vitro в плазме крови показало, что для капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР и ФУ связь с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54 %, 10 %, 62 % и 10 %, соответственно.

Метаболизм

Первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5’-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5’-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы. AUC для ФУ в плазме в 6–22 раза меньше, чем после внутривенного болюсного введения ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после преобразования в ФУ и метаболиты ФУ.

Далее ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов: дигидро-5- фторурацила (ФУНг), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ);

этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

Период полувыведения из организма (T½) капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составляет 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 часа, соответственно. Фармакокинетику капецитабина изучали в дозах от 502 до 3514 мг/м2 в сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5’-ДФЦТ и 5’-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC ФУ увеличивается к 14-ому дню на 30–35 % и больше не возрастала (22 день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением ФУ, носили дозозависимый характер. После приёма капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом с мочой. Большая часть (95,5 %) принятой дозы капецитабина выводится с мочой. Выведение с калом минимально (2,6 %). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57 % принятой дозы. Около 3 % принятой дозы выводится с мочой в неизменённом виде.

Комбинированная терапия

Какого-либо воздействия капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (Cmax и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5’-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и ACT не оказывали статистически значимого эффекта на фармакокинетические свойства 5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ.

Пациенты с печёночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени

У пациентов с лёгкой и средней степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения биоактивации и фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

Результаты фармакокинетического исследования показывают, что при различной степени (от лёгкой до тяжёлой) почечной недостаточности фармакокинетика неизменённого препарата и ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5’-ДФУР (увеличение AUC на 35 % при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114 % при снижении КК на 50 %). ФБАЛ — метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5’-ДФУР — непосредственный предшественник ФУ.

Пожилой возраст

Возраст не влияет на фармакокинетику 5’-ДФУР и ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась с возрастом (увеличение возраста пациентов на 20 % сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15 %), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Раса

Фармакокинетика капецитабина у пациентов негроидной расы не отличается от таковой у пациентов европеоидной расы.

На страницу препарата КАПЕЦИТОВЕР

Предыдущий пункт описания препарата КАПЕЦИТОВЕР

Следующий пункт описания препарата КАПЕЦИТОВЕР