КАПЕЦИТАБИН - ОЗОН - инструкция по применению

Навигация по инструкции препарата

1. Регистрационный номер
2. Торговое наименование
3. Международное непатентованное наименование
4. Лекарственная форма
5. Состав
6. Описание
7. Фармакотерапевтическая группа
8. Код АТХ
9. Фармакодинамика
10. Фармакокинетика
11. Показания к применению
12. Противопоказания
13. С осторожностью
14. Применение при беременности и в период грудного вскармливания
15. Способ применения и дозы
16. Побочное действие
17. Передозировка
18. Взаимодействие с другими лекарственными средствами
19. Особые указания
20. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
21. Форма выпуска
22. Хранение
23. Срок годности
24. Условия отпуска из аптек
25. Производитель

Регистрационный номер

ЛП-004321

Торговое наименование

Капецитабин

Международное непатентованное наименование

Капецитабин

Лекарственная форма

таблетки покрытые плёночной оболочкой

Состав

На 1 таблетку 150 мг:

Действующее вещество: капецитабин — 150,00 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 78,0 мг;

лактозы моногидрат (сахар молочный) — 59,40 мг;

кроскармеллоза натрия — 9,00 мг;

кремния диоксид коллоидный — 2,10 мг;

повидон-К25 — 4,50 мг;

крахмал картофельный — 6,00 мг;

магния стеарат — 3,00 мг.

Состав оболочки: гипромеллоза — 5,13 мг;

макрогол-4000 — 1,26 мг;

титана диоксид — 2,61 мг.

На 1 таблетку 500 мг:

Действующее вещество: капецитабин — 500,00 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 260,0 мг;

лактозы моногидрат (сахар молочный) — 198,00 мг;

кроскармеллоза натрия — 30,00 мг;

кремния диоксид коллоидный — 7,0 мг;

повидон-К25 — 15,00 мг;

крахмал картофельный — 20,00 мг;

магния стеарат — 10,00 мг.

Состав оболочки: гипромеллоза — 17,10 мг;

макрогол-4000 — 4,20 мг;

титана диоксид — 8,70 мг.

Описание

Дозировка 150 мг

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе видно ядро белого или почти белого цвета.

Дозировка 500 мг

Капсулообразньге двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого или почти белого цвета с риской с одной стороны. На поперечном разрезе видно ядро белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство - антиметаболит

Код АТХ

L01BC06

Фармакодинамика

Капецитабин — производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на неё селективное цитотоксическое действие.

In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается во фторурацил (ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в ФУ создаёт более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях.

После перорального применения капецитабина пациентом с колоректальным раком (N=8) концентрация ФУ в ткани опухоли больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3,2 раза (диапазон от 0,9 до 8.0). Соотношение концентраций ФУ в ткани опухоли и плазме — 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме — 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, раком шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5"-ДФУР (5"-дезокси-5-фторуридин) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина грифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолагный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилат синтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила.

Тимидилат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления.

Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в неё ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Фармакокинетика

Всасывание

После приёма внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), после чего происходит его трансформация в метаболиты, 5"-дезокси-5-фторцитидин (5"-ДФЦТ) и 5"-ДФУР.

Одновременный приём пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация–время» (AUC) 5"-ДФУР и следующего метаболита — ФУ- влияет незначительно.

При приёме препарата в дозе 1250 мг/м2 после приёма пищи максимальные концентрации в плазме крови (Сmах) капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР, ФУ и неактивного метаболита альфа-фтор-бета аланина (ФБАЛ) на 14-й день составили соответственно 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл.

Время достижения Сmах составляло 1,5; 2,0; 2,0; 2,0 и 3,34 ч, a AUC0-∞ — 7,75; 7,24; 24.6: 2,03 и 36,3 мкг х ч/мл соответственно.

Распределение (связывание с белками)

Исследование in vitro в плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР и ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет 54 %, 10 %, 62 % и 10 % соответственно

Метаболизм

Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5"-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5"-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы.

AUC для ФУ в 6–22 раза меньше, чем после внутривенного струйного введения ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в ФУ и метаболиты ФУ.

Далее ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов — дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и ФБАЛ: этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

Период полувыведения (Т1/2) капецитабина. 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 часа.

Фармакокинетические параметры капецитабина, 5"-ДФЦТ и 5"-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы.

AUC ФУ увеличивается к 14-му дню на 30–35 %, и больше не возрастает (22-й день).

В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением ФУ, носят дозозависимый характер.

После приёма капецитабина внутрь его метаболиты выводятся преимущественно почками 95,5 %, кишечником — 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57 % принятой дозы.

Около 3 % принятой дозы выводится почками в неизменённом виде.

Комбинированная терапия

Какого-либо воздействия капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (Сmах и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5’-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) у пациентов с раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5"-ДФУР, ФУ и ФБАЛ.

Пациенты с печёночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени

У пациентов с нарушениями функции печени лёгкой и средней степени тяжести, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики и биоактивации капецитабина не происходит.

Данные по фармакокинетике у больных с тяжёлым нарушением функции печени отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

Результаты фармакокинетического исследования показывают, что при различной степени (от лёгкой до тяжёлой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5"-ДФУР (увеличение AUC на 35 % — при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114 % при снижении КК на 50 %).

ФБАЛ — метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5"-ДФУР — непосредственный предшественник ФУ.

Пациенты пожилого возраста

Возраст не влияет на фармакокинетику 5"-ДФУР и ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась с возрастом (увеличение возраста больных на 20 % сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15 %), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Раса

Фармакокинетика капецитабина у пациентов негроидной расы не отличается от таковой у пациентов европеоидной расы.

Показания к применению

Рак молочной железы

комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространённого или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии, включающей препарат ан грациклинового ряда;

монотерапия местнораспространённого или метастатического рака молочной железы, резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к ним.

Колоректальный рак

адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения;

терапия метастатического колоректального рака.

Рак желудка

терапия первой линии распространённого рака желудка.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к капецитабину и/или любым другим компонентам препарата.

Повышенная чувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжёлых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе.

Установленный дефицит ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы) как и для других фторпиримидинов.

Одновременный приём соривудина или его структурных аналогов, типа бривудина.

Тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин).

Печёночная недостаточность тяжёлой степени.

Тяжёлая лейкопения.

Исходное содержание нейтрофилов <1,5 × 109/л и/или тромбоцитов <100 × 109/л

При наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии его не следует использовать.

Беременность и период кормления грудью.

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью

При ишемической болезни сердца (ИБС), аритмии и стенокардии в анамнезе, почечной недостаточности средней степени тяжести (КК 30–50 мл/мин) или печёночной недостаточности, гипо- или гиперкальциемии, заболеваниях центральной и периферической нервной системы, сахарном диабете и нарушениях водноэлектролитного баланса, возрасте старше 60 лет, при одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, наследственном дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Во время терапии капецитабином и как минимум в течение 3 месяцев после её окончания следует использовать надёжные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода.

Способ применения и дозы

Внутрь, запивая водой, не позднее, чем через 30 мин после еды.

Стандартный режим дозирования

Монотерапия

Колоректальный рак толстой кишки и рак молочной железы

1250 мг/м2 2 раза в сутки, утром и вечером (2500 мг/м2 в сутки), в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы

Препарат Капецитабин назначают по 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом, в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м2 1 раз в 3 недели в виде в/в инфузии в течение 1 ч.

Премедикация проводится перед введением допетаксела в соответствии с инструкцией по его применению.

Колоректальный рак и рак желудка

В составе комбинированной терапии доза препарата Капецитабин должна быть снижена до 800–1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом или до 625 мг/м2 2 раза в сутки при непрерывном режиме.

В составе комбинированной терапии с иринотеканом (режим XELIRI) рекомендованная доза препарата Капецитабин составляет 800 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом.

Добавление иммунобиологических препаратов к комбинированной терапии не влияет на дозу препарата Капецитабин.

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации применяются перед введением цисплатина и оксалиплатина согласно инструкциям по применению цисплатина и оксалиплатина при применении их в комбинации с капецитабином.

В адъювантной терапии рака толстой кишки рекомендованная продолжительность терапии препаратом Капецитабин составляет 6 месяцев, то есть 8 курсов.

В комбинации с цисплатином

По 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с цисплатином (80 мг/м2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2 ч, первая инфузия назначается в первый день цикла).

Первая доза препарата Капецитабин применяется вечером в 1-й день цикла терапии, последняя — утром на 15-й день.

В комбинации с оксалиплатином и оксалитатином и бевацизумабом

По 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с оксалиплатином или оксалиплатином и бевацизумабом.

Первая доза препарата Капецитабин применяется вечером в 1-й день цикла терапии, последняя — утром на 15-й день.

Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30–90 мин, первая инфузия начинается в 1-й день цикла.

После бевацизумаба вводится оксалиплатин в дозе 130 мг/м2, в/в инфузия в течение 2 ч.

В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины

По 625 мг/м2 2 раза в сутки в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м2 1 раз в 3 недели, в/в болюсно, начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины.

Препарат на основе платины (цисплатин в дозе 60 мг/м или оксалиплатин в дозе 130 мг/м2) должен быть введен в 1-й день цикла в виде в/в инфузии в течение 2 ч, далее 1 раз в 3 недели.

В комбинации с иринотеканом или иринотеканом и бевацизумабом

Рекомендованная доза препарата Капецитабин составляет 800 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом.

Иринотекан вводится в дозе 200 мг/м2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 мин, первая инфузия в 1-й день цикла.

Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30–90 мин, первая инфузия начинается в 1-й день цикла.

Представленные ниже таблицы показывают примеры расчёта стандартной и сниженной дозы препарата Капецитабин для начальной дозы 1250 мг/м2 или 1000 мг/м2.

Таблица 1. Стандартная и сниженная дозы препарата Капецитабин для начальной дозы 1250 мг/м2, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела.

Таблица 2. Стандартная и сниженная дозы препарата Капецитабин для начальной дозы 1000 мг/м2, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела

Коррекция дозы в ходе лечения

Общие рекомендации

Токсические явления препарата Капецитабин можно устранить симптоматической терапией и/или коррекцией дозы препарата (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось снизить, нельзя увеличивать её впоследствии.

Если по оценке лечащего врача токсический эффект препарата не носит серьёзного или угрожающего жизни больного характера, лечение может быть продолжено в начальной дозе без её уменьшения или прерывания терапии.

При токсичности 1-ой степени дозу не меняют.

При токсичности 2-ой или 3-ей степени терапию препаратом Капецитабин следует прервать.

При исчезновении признаков токсичности или уменьшении последней до 1-ой степени, проведение терапии препаратом Капецитабин может быть возобновлено в полной дозе или скорректировано согласно рекомендациям, указанным в таблице 3.

При развитии признаков токсичности 4-ой степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптомов до 1-ой степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50 % от начальной. Пациент должен немедленно сообщить врачу о развившихся у него нежелательных явлениях.

Следует немедленно прекратить приём препарата Капецитабин при возникновении токсичности тяжёлой или средней степени тяжести. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приёмов препарата, то эти дозы не восполняются.

Гематологическая токсичность

Не следует применять капецитабин у пациентов с исходным уровнем нейтрофилов менее 1,5 × 109/л и/или исходным уровнем тромбоцитов менее 100 × 109/л.

Следует прервать терапию капецитабином, если в ходе внеплановой оценки лабораторных показателей количество нейтрофилов менее 1,0 × 109/л, а количество тромбоцитов менее 75 × 109/л (гематологическая токсичность 3-ей или 4-ой степени).

В приведённой ниже таблице указаны рекомендации по изменению дозы препарата Капецитабин в случае развития токсических явлений, связанных с его применением.

Таблица 3. Схема коррекции дозы препарата Капецитабин

*В соответствии с общими критериями токсичности Группы по проведению клинических исследований Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 1) или общими терминологическими критериями нежелательных явлений Программы по оценке противоопухолевой терапии Национального онкологического института США (СТСАЕ, версия 3). Критерии токсичности ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии подробно описаны в разделе «Особые указания».

Общие рекомендации при комбинированной терапии

В случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы препарата Капецитабин, указанных выше в таблице 3, и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других препаратов.

В начале цикла терапии, если ожидается отсрочка с приёмом препарата Капецитабин или другого(-их) препарата(-ов), следует отложить приём всех препаратов до тех пор, пока не будут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами.

Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача, не связаны с применением препарата Капецитабин, то терапию препаратом Капецитабин следует продолжить, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению.

Если другой(-ие) препарат(-ы) приходится отменить, лечение препаратом Капецитабин можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии препаратом Капецитабин.

Данные рекомендации применимы в отношении всех показаний и всех особых групп пациентов.

Коррекция дозы в особых случаях

Нарушение функции печени у пациентов с метастазами в печень

Не требуется изменение начальной дозы у пациентов с метастазами в печень и нарушением функции печени лёгкой или средней степени. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. Применение препарата у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью не изучалось.

Нарушение функции почек

Рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75 % от 1250 мг/м2 у пациентов с исходной почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30–50 мл/мин, по формуле Cockroft-Gault), не требуется коррекции дозы при начальной дозе 1000 мг/м2.

У пациентов с лёгкой степенью почечной недостаточности (КК 51–80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

В случае возникновения у пациента нежелательного явления 2-ой, 3-ей или 4-ой степени тяжести, необходим его тщательный мониторинг и немедленный перерыв проводимой терапии с целью последующей коррекции дозы препарата в соответствии с рекомендациями, указанными в таблице 3. Если рассчитанный клиренс креатинина снизился во время проведения терапии до уровня менее 30 мл/мин, терапию препаратом следует прекратить.

Рекомендации по коррекции дозы препарата при почечной недостаточности средней степени тяжести относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии. Расчёт дозы указан в таблицах 1 и 2.

Дети

Безопасность и эффективность капецитабина у детей не изучалась.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Коррекция начальной дозы при монотерапии препаратом Капецитабин не требуется. Однако тяжёлые нежелательные явления 3-ей и 4-ой степени, связанные с проводимой терапией, развивались у пациентов старше 80 лет чаще, чем у более молодых.

При использовании препарата Капецитабин в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пожилых пациентов (в возрасте >65 лет) нежелательные реакции 3-ей и 4-ой степени тяжести, а также нежелательные реакции, потребовавшие отмены терапии, отмечались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных пожилого возраста.

При лечении в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте 60 лет и старше отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени и серьёзных нежелательных явлений, связанных с терапией.

Для больных в возрасте 60 лет и старше, которые будут получать комбинацию препарата Капецитабин с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу препарата Капецитабин до 75 % (950 мг/м2 2 раза в сутки). Расчёт дозы приведен в таблице 1.

В случае отсутствия проявлений токсичности доза может быть увеличена до 1250 мг/м2 2 раза в сутки.

Побочное действие

Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приёмом капецитабина, были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром, повышенная утомляемость, астения, анорексия, кардиотоксичность, нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушением функции почек в анамнезе, а также тромбозы/эмболии.

Побочные эффекты возможно причинно-связанные с применением препарата, приведены в таблицах 4 и 5 с указанием частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 — <1/10), нечасто (≥1/1000 — <1/100), редко (≥1/10000 — <1/1000), очень редко (<1/10000).

Таблица 4. Побочные эффекты, зарегистрированные у пациентов, принимавших капецитабин в качестве монотерапии

Таблица 5. Побочные эффекты, зарегистрированные у пациентов, принимавших капецитабин в составе комбинированной терапии в дополнение к реакциям, зарегистрированным при монотерапии капецитабином, либо наблюдавшиеся с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином

В клинических исследованиях и при применении капецитабина регистрировались случаи печёночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с приёмом капецитабина не установлена.

Пострегистрационный опыт

Нарушения со стороны органа зрения: редко — стеноз слёзного канальца неуточнённый, поражение роговицы, включая кератит, точечный кератит.

Нарушения со стороны нервной системы: очень редко — токсическая лейкоэнцефалопатия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — печёночная недостаточность, холестатический гепатит.

Нарушения со стороны сердца: редко — фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», брадикардия.

Нарушения со стороны сосудов: редко — вазоспазм.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: редко — системная красная волчанка (кожная форма);

очень редко — синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — острая почечная недостаточность как следствие дегидратации, в том числе с летальным исходом.

Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций

Диарея

Диарея наблюдалась у 50 % пациентов в ходе терапии капецитабином. В результате метаанализа 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших терапию капецитабином, были выявлены ковариаты, которые статистически ассоциировались с увеличением риска развития диареи: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение исследуемого периода лечения (в неделях), увеличение возраста пациента (на каждые 10 лет), женский пол. Ковариаты, статистически ассоциированные с уменьшением риска развития диареи: повышение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 × кг) и увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Пациентов с тяжёлой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и восстанавливая водно-электролитный баланс при дегидратации.

По показаниям как можно раньше рекомендуется принимать стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид).

Кардиотоксичность

Кроме побочных эффектов, представленных в таблицах 4 и 5, при монотерапии капецитабином отмечались с частотой возникновения менее 0,1 % следующие нежелательные реакции: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная смерть и желудочковая экстрасистолия.

Энцефалопатия

При монотерапии капецитабином отмечалось развитие энцефалопатии с частотой возникновения менее 0,1 %.

Побочные реакции в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пожилых пациентов в возрасте ≥60 лет, получавших капецитабин в виде монотерапии или в комбинации с доцетакселом, отмечалось повышение частоты возникновения нежелательных реакций 3–4 степени тяжести и серьёзных нежелательных реакций по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет.

У большинства пациентов в возрасте ≥60 лет, получавших комбинированную терапию с доцетакселом, выявляли более раннее прекращение лечения в результате побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет.

В результате мета-анализа 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что с увеличением возраста пациента (на каждые 10 лет) повышается риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался.

Пол

У пациентов женского пола отмечается статистически значимое повышение риска развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, риск развития нейтропении снижен.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушением функции почек до начала лечения, получавших монотерапию капецитабином, отмечено повышение частоты побочных реакций 3 и 4 степени, связанное с лечением, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

У пациентов почечной недостаточностью средней степени чаще возникала необходимость в снижении дозы по сравнению с пациентами без почечной недостаточности и с лёгкой почечной недостаточностью соответственно, и чаще отмечена преждевременная отмена лечения.

Передозировка

Симптомы: симптомы острой передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, воспаление слизистой оболочки (мукозит), раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.

Лечение: лечение передозировки должно включать стандартный комплекс терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Антикоагулянты кумариновдго ряда

У больных, принимавших капецитабин одновременно с антикоагулянтами кумаринового ряда (варфарин и фенпрокумон), сообщалось о нарушениях показателей свёртывания и/или кровотечениях через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в нескольких случаях — в течение одного месяца после её завершения.

В исследовании лекарственного взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг капецитабин увеличил AUC S-варфарина на 57 %, а величину международного нормализованного отношения (МНО) — на 91 %. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свёртывания (прогромбиновое время или МНО), дозу антикоагулянта следует подбирать в соответствии с этими показателями.

Субстраты цитохрома CYP2C9

Специальных исследований лекарственного взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом CYP2C9 системы цитохрома P450, не проводилось. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Капецитабин вместе с этими препаратами.

Фенитоин

При одновременном приёме капецитабина и фенитоина сообщалось об увеличении концентрации последнего в плазме. Специальных исследований межлекарственного взаимодействия капецитабина и фенитоина не проводилось, однако предполагается, что в основе механизма взаимодействия лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина (см. выше «Антикоагулянты кумаринового ряда»). У пациентов, получающих одновременно фенитоин и капецитабин, необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

Антациды

При оценке фармакокинетических параметров капецитабина при одновременном приёме с антацидами, содержащими алюминия гидроксид и магния гидроксид, отмечено небольшое повышение концентрации капецитабина и одного из метаболитов (5"-ДФЦТ) в плазме крови. На три основных метаболита капецитабина (5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ) исследуемые средства влияния не оказывали.

Кальция фолинат (Лейковорин)

Кальция фолинат не влияет на фармакокинетические свойства капецитабина и его метаболитов. Однако возможно усиление токсического эффекта капецитабина за счёт влияния кальция фолината на фармакодинамику капецитабина.

Соривудин и его аналоги

В литературных источниках описано клинически значимое лекарственное взаимодействие соривудина и ФУ, в основе которого лежит ингибирующий эффект соривудина на ДПД. Указанное взаимодействие может приводить к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому не следует применять капецитабин одновременно с соривудином или его структурными аналогами типа бривудина. Следует соблюдать как минимум четырёхнедельный интервал между окончанием терапии соривудином или его структурными аналогами (включая бривудин) и началом лечения капецитабином.

Оксалиплатин

Клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или метаболитов оксалиплатина (свободной платины или общей платины) при комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина, независимо от присутствия бевацизумаба, не отмечено.

Бевацизумаб

Клинически значимого эффекта бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина или его метаболитов не отмечено.

Аллопуринол

Отмечено взаимодействие между аллопуринолом и ФУ с возможным снижением эффективности ФУ. В связи с этим следует избегать одновременного применения капецитабина и аллопуринола.

Интерферон альфа

Максимально переносимая доза капецитабина — 2000 мг/м2 в сутки при одновременном приёме с интерфероном 2-альфа (3 млн МЕ/м2 в сутки) по сравнению с дозой капецитабина 3000 мг/м в сутки при монотерапии.

Лучевая терапия

Максимально переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при стандартном режиме дозирования — 3000 мг/м2, при комбинированном применении с лучевой терапией при лечении колоректального рака (при непрерывном режиме терапии или 5-дневными курсами с понедельника по пятницу в течение 6 недель) — 2000 мг/м2 в сутки.

Особые указания

Побочными реакциями, ограничивающими дозу препарата, являются диарея, боли в животе, тошнота, стоматит и ладонно--подошвенный синдром.

Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за проявлениями токсичности у пациентов, получающих терапию препаратом Капецитабин.

Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея:

лечение препаратом Капецитабин может вызвать диарею, иногда тяжёлую. Больных с тяжёлой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию или возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям.

Согласно критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) диарею 2 степени определяют как учащение стула до 4–6 раз в сутки или стул в ночное время, диарею 3 степени — как учащение стула до 7–9 раз в сутки или недержание кала и синдром мальабсорбции, диарею 4 степени — как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление в стуле видимой крови или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При необходимости следует уменьшить дозу препарата Капецитабин.

Дегидратация: дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей.

Дегидратация может стать причиной развития острой почечной недостаточности, в отдельных случаях с летальным исходом, особенно у пациентов с нарушением функции почек на момент начала терапии или в случае, если пациент принимает капецитабин одновременно с препаратами, обладающими нефротоксическим действием.

При развитии дегидратации 2 степени или выше, лечение препаратом Капецитабин следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших её факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации.

Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ, включая случаи удлинения интервала QT. Эти нежелательные явления более характерны для больных, страдающих ИБС. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с аритмией и стенокардией в анамнезе.

В ходе терапии капецитабином отмечалось развитие гипо- или гиперкальциемии. Следует соблюдать осторожность при лечении капецитабином у пациентов с ранее диагностированной гипо- или гиперкальциемией.

Следует соблюдать осторожность при лечении капецитабином пациентов с заболеваниями центральной и периферической нервной системы (например, при наличии метастазов в головном мозге или нейропатии), а также у пациентов с сахарным диабетом и нарушениями водно-электролитного баланса, так как в ходе лечения капецитабином возможно обострение данных заболеваний.

В редких случаях неожиданные тяжёлые явления токсичности (например, стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), ассоциированные с ФУ, обусловлены недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Таким образом, нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной, потенциально летальной токсичностью ФУ.

Во время лечения капецитабином следует проводить тщательный мониторинг на предмет выявления офтальмологических осложнений, таких как кератит и поражения роговицы, особенно у пациентов с заболеваниями глаз в анамнезе. Лечение выявленной патологии следует проводить в соответствии с клинической ситуацией.

Проявлением кожной токсичности препарата Капецитабин является развитие ладонно-подошвенного синдрома (синонимы — ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих монотерапию препаратом Капецитабин, составляет 79 дней (в диапазоне от 11 до 360 дней), а степень тяжести варьирует от 1-ой степени до 3-ей степени.

Ладонно-подошвенный синдром 1-ой степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром 2-ой степени характеризуется болезненным покраснением и отёками кистей и/или стоп, причём вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента.

Ладонно-подошвенный синдром 3-ей степени определяется как влажная десквамация. изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности.

При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2-ой или 3-ей степени терапию препаратом Капецитабин следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1-ой степени. При возникновении синдрома 3-ей степени последующие дозы препарата Капецитабин должны быть уменьшены.

Витамин B6 (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при применении препарата Капецитабин в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина.

Имеются данные об эффективности декспантенола в профилактике развития ладонно-подошвенного синдрома при терапии капецитабином.

Препарат Капецитабин может вызвать гипербилирубинемию. Если в связи с лечением препаратом Капецитабин отмечается гипербилирубинемия >3,0 × ВГН (верхняя граница нормы) или повышение активности «печёночных» аминотрансфераз (АЛТ, ACT) >2,5 × ВГН, лечение следует прервать.

Проведение терапии можно возобновить при снижении концентрации билирубина и активности «печёночных» аминотрансфераз ниже указанных пределов.

У больных, одновременно принимающих препарат Капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, следует контролировать показатели свёртываемости (протромбиновое время или МНО) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта.

Капецитабин может вызывать развитие таких серьёзных кожных реакций, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), в том числе с летальным исходом. При развитии тяжёлых кожных реакций на фоне применения капецитабина приём препарата следует прекратить и не возобновлять.

Применение препарата у пациентов пожилого и старческого возраста

Частота токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60–79 лет, получавших монотерапию препаратом Капецитабин, не отличалась от таковой в общей популяции больных.

У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта 3-ей и 4-ой степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще.

У пациентов >65 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3-ей и 4-ой степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии по сравнению с пациентами более младшего возраста.

При анатизе данных безопасности у пациентов ≥60 лет, получавших комбинированную терапию препаратом Капецитабин и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести, серьёзных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.

Почечная недостаточность

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Капецитабин пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении фторурацилом, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести была выше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30–50 мл/мин).

Печёночная недостаточность

Пациенты с печёночной недостаточностью во время терапии препаратом Капецитабин должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Влияние нарушения функции печени, не обусловленной метастатическим поражением печени или тяжёлой печёночной недостаточностью, на распределение препарата Капецитабин неизвестно.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Некоторые побочные реакции препарата, такие, как головокружение, сонливость или тошнота, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При возникновении вышеперечисленных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой 150 мг и 500 мг.

По 5, 10, 30 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 10, 20, 30, 40, 50, 60, 100 или 120 таблеток в банки из полиэтилентерефталата для лекарственных средств или полипропиленовые для лекарственных средств, укупоренные крышками из полиэтилена высокого давления с контролем первого вскрытия, или крышками полипропиленовыми с системой "нажать-повернуть", или крышками из полиэтилена низкого давления с контролем первого вскрытия. Одну банку или 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 12 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в картонную упаковку (пачку).

Хранение

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Производитель

Озон, ООО,

Российская Федерация

Ссылки на отдельные разделы инструкции препарата КАПЕЦИТАБИН - ОЗОН