КАПЕЦИТАБИН-ТЛ - Фармакокинетика

Всасывание

После приёма внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается в кишечнике в неизменённом виде, после чего происходит его биотрансформация с образованием метаболитов: 5’-дезокси-5-фторцитидин (5’-ДФЦТ) и 5’-ДФУР. Одновременный приём пищи снижает скорость абсорбции капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация–время» (AUC) 5’-ДФУР приём пищи влияет незначительно. При применении капецитабина после приёма пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день максимальные концентрации (Сmах) капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР, ФУ и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ) составляли соответственно 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения Cmaxсоставляет 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 ч, а значение AUC — 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг × ч/мл соответственно. Интервальные значения основных фармакокинетических параметров по капецитабину Сmах, AUC0-t, Сmах / AUC0-t для препарата Капецитабин-ТЛ составили 0,64–1,21 мкг/мл; 1,85-3,91 мкг × ч/мл; 0,375–0,543 ч-1 соответственно, коэффициенты вариации основных фармакокинетических параметров Cmax, AUC0-t, Cmax/AUC0-t составили 93,94 %, 84,78 % и 39,67 %, соответственно.

Интервальные значения основных фармакокинетических параметров по ФУ Cmax, AUC0-t, Cmax / AUC0-t для препарата Капецитабин-ТЛ составили 0,64–1,21 мкг/мл; 1,85–3,91 мкг × ч/мл; 0,375-0,543 ч-1 соответственно, коэффициенты вариации основных фармакокинетических параметров Cmax, AUC0-t, Cmax/ AUC0-t составили 91,30 %, 106,68 % и 54,55 % соответственно.

Распределение (связывание с белками)

Капецитабин, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР и ФУ связываются с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) соответственно на 54; 10; 62 и 10 %.

Метаболизм

Метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы до метаболита 5’-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5’-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, локализующейся в основном в печени и опухолевых тканях. Концентрация ФУ и его активных фосфорилированных анаболитов в опухоли значительно превышает уровень в здоровых тканях, за счёт чего обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта. Значение AUC для ФУ в 6–22 раза меньше, чем после внутривенного струйного введения ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в ФУ и анаболиты ФУ. Затем ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов дигидрофлуороурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и ФБАЛ;

этот процесс проходит под влиянием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

Период полувыведения (T½) капецитабина, 5’-ДФЦТ; 5’-ДФУР;

ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 ч. Фармакокинетика капецитабина изучалась для диапазона доз 502–3514 мг/м2/сут. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5’-ДФЦТ и 5’-ДФУР в 1-й и 14-й день одинаковые. AUC ФУ увеличивается к 14-му дню на 30–35 % и после 22-го дня больше не повышается. В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением ФУ, имеют дозозависимый характер.

После приёма капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом почками — 95,5 %, кишечником — 2,6 %. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57 % принятой дозы. Около 3 % принятой дозы капецитабина выводится почками в неизменённом виде.

Комбинированная терапия

В исследованиях не было выявлено влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (Cmax и AUC) и влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику капецитабина и 5’-ДФУР, как наиболее важного метаболита капецитабина.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) у пациентов с раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ.

Пациенты с печёночной недостаточностью, обусловленной метастатическими поражениями печени

У пациентов с нарушениями функции печени, обусловленных метастазами, лёгкой и умеренной степени тяжести клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени отсутствуют.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетика капецитабина и ФУ при почечной недостаточности различной степени тяжести (от лёгкой до тяжёлой) не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5’-ДФУР, непосредственного предшественника ФУ (AUC увеличивается примерно на 35 % при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ, метаболита, не обладающего антипролиферативной активностью (увеличение AUC на 114 % при снижении КК на 50 %).

Пациенты пожилого возраста

Возраст не влияет на фармакокинетику 5’-ДФУР и ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20 % сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15 %), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Фармакокинетика у пациентов негроидной расы не отличалась от таковой у пациентов европеоидной расы. Фармакокинетические исследования показали, что у японских пациентов значения Стах и AUC капецитабина на 36 % и 24% и ФБАЛ на 25 % и 34 % соответственно были ниже чем у пациентов европеоидной расы. Клиническая значимость этих различий неизвестна. Существенных различий в значениях других метаболитов (5’- ДФЦТ, 5’-ДФУР и ФУ) выявлено не было.

На страницу препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ

Предыдущий пункт описания препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ

Следующий пункт описания препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ