КАПАМЕТИН ФС - Фармакокинетика

Всасывание

После приёма внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), после чего происходит его трансформация в метаболиты 5"-дезокси-5-фторцитидин (5"-ДФЦТ) и 5"-ДФУР. Одновременный приём пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация–время» (AUC) 5"-ДФУР и следующего метаболита ФУ влияет незначительно. При применении препарата после приёма пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день максимальная концентрация (Сmах) капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР, ФУ и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ) составили, соответственно: 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляет 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 часа, а AUC0-∞ — 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг × ч/мл соответственно.

Распределение

По данным исследований in vitro в плазме крови человека связь с белками (главным образом с альбумином) капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР и ФУ составляет соответственно 54 %, 10 %, 62 % и 10 %.

Метаболизм

В печени капецитабин первоначально гидролизуется с помощью карбоксилэстеразы до метаболита 5"-ДФЦТ, который превращается в 5"-ДФУР под действием цитидиндезаминазы печени и опухолевых тканей. В дальнейшем происходит трансформация, преимущественно, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы до активного метаболита ФУ.

AUC для ФУ в 6–22 раза меньше, чем после внутривенного струйного введения ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в ФУ и метаболиты ФУ.

Далее ФУ метаболизируется до неактивных метаболитов — дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и ФБАЛ под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

Период полувыведения (T½) капецитабина, 5"-ДФЦР, 5"-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составляет 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа соответственно.

Фармакокинетические параметры капецитабина, 5"-ДФЦТ и 5"-ДФУР на 1-й и 14-й дни не отличаются и в диапазоне терапевтических доз носят дозозависимый характер. Равновесная концентрация 5-ФУ достигается к 14 дню от начала приёма и далее остаётся неизменной.

После приёма капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом почками — 95,5 %, кишечником — 2,6 %, около 3 % принятой дозы выводится почками в неизменённом виде. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57 % принятой дозы.

Комбинированная терапия

Какого-либо воздействия капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (Сmах и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5’-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента по Карнофски, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5"-ДФУР, ФУ и ФБАЛ.

Пациенты с печёночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени

У пациентов с нарушениями функции печени лёгкой и средней степени тяжести, обусловленных метастатическим поражением, фармакокинетические параметры и процессы биоактивации капецитабина клинически значимо не изменяются. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

При различной степени почечной недостаточности (от лёгкой до тяжёлой) фармакокинетика неизменённого препарата и ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5"-ДФУР (увеличение AUC на 35 % — при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114 % при снижении КК на 50 %). ФБАЛ-метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5"-ДФУР — непосредственный предшественник 5-ФУ.

Пациенты пожилого возраста

Возраст не влияет на фармакокинетику 5"-ДФУР и ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20 % сопровождается увеличением AUC ФБАЛ на 15 %), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Раса

Фармакокинетика капецитабина у пациентов негроидной расы не отличается от таковой у пациентов европеоидной расы.

На страницу препарата КАПАМЕТИН ФС

Предыдущий пункт описания препарата КАПАМЕТИН ФС

Следующий пункт описания препарата КАПАМЕТИН ФС