КАЛЕТРА - Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние на концентрации препаратов

Среднее геометрическое изменение(%) AUC, C_max, C_min

Механизм взаимодействия

Антиретровирусные препараты

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Тенофовир:

AUC: ↑32 %

C_max: ↔

C_min: ↑51 %

Лопинавир: ↔

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИИОТ)

Лопинавир:

AUC: ↓20 %

C_max: ↓13 %

C_min: ↓42 %

Дозу таблеток препарата Калетра следует увеличить до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном приёме с эфавирензом. Следует избегать совместного применения препарата Калетра с эфавирензом один раз в день.

Эфавиренз, 600 мг 1 раз в сутки

(Лопинавир/ритонавир 500/125 мг 2 раза в сутки)

Лопинавир:↔

(Соответствует 400/100 мг 2 раза в сутки, принимаемой отдельно)

Лопинавир:

AUC: ↓27 %

C_max: ↓19 %

C_min: ↓51 %

Дозу таблеток препарата Калетра следует увеличить до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном приёме с невирапином.

Следует избегать совместного применения препарата Калетра с невирапином один раз в день.

Этравирин

(Лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки)

Этравирин:

AUC: ↓35 %

C_min: ↓45 %

C_max: ↓30 %

Лопинавир:

AUC: ↔

C_min: ↓20 %

C_max: ↔

Рилпивирин

(Лопинавир/ритонавир, капсулы 400/100 мг 2 раза в сутки)

Рилпивирин:

AUC: ↑52 %

C_min: ↑74 %

C_max: ↑29 %

Лопинавир:

AUC: ↔

C_min: ↓11 %

C_max: ↔

(ингибирование ферментов CYP3A)

Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5

Маравирок:

AUC: ↑295 %

C_max: ↑97 %

Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром.

Ингибиторы интегразы

Ралтегравир:

AUC: ↔

C_max: ↔

С₁₂: ↓30 %

Лопинавир: ↔

Совместный приём с другими ингибиторами протеазы (ИП) ВИЧ

В соответствии с утверждёнными рекомендациями, совместная терапия с ингибиторами протеазы, как правило, не рекомендована.

Фосампренавир/ритонавир (700/100 мг 2 раза в сутки)

(Лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки)

Или

Фосампренавир (1400 мг 2 раза в сутки)

(Лопинавир/ритонавир 533/133 мг 2 раза в сутки)

Фосампренавир:

концентрация ампренавира значительно снижается.

Совместное применение повышенных доз фосампренавира (1400 мг 2 р/сут) с лопинавиром/ ритонавиром (533/133 мг 2 р/сут) пациентами, ранее получавшими лечение ингибиторами протеазы, приводило к повышению частоты нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и повышению концентрации триглицеридов при использовании комбинированной схемы без увеличения вирусологической эффективности по сравнению с применением стандартных доз фосампренавира/ритонавира. Совместное применение этих двух медицинских препаратов не рекомендуется.

Следует избегать одновременного применения препарата Калетра для приёма 1 раз в сутки и фосампренавира.

Индинавир:

AUC: ↔

C_min: ↑в 3,5 раза

C_max: ↓

(по отношению к индинавиру 800 мг 3 раза в сутки в виде монотерапии)

Лопинавир: ↔

(по отношению к полученным ранее данным)

Лопинавир:

AUC: ↓55 %

C_min: ↓70 %

C_max: ↓47 %

Препараты, снижающие кислотность

Омепразол:↔

Лопинавир:↔

Альфа₁-адреноблокаторы

Алфузозин:

В связи со способностью лопинавира/ ритонавира ингибировать CYP3A, ожидается повышение концентраций алфузозина.

Анальгетики

Фентанил:

увеличение риска развития побочных эффектов (угнетение дыхания, седация) ввиду более высоких концентраций в плазме в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром / ритонавиром.

Антиангинальные препараты

Антиаритмические препараты

Амиодарон

Дронедарон

Амиодарон, дронедарон:

концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром / ритонавиром.

Дигоксин:

концентрация в плазме может увеличиваться в связи с ингибированием Р-гликопротеина лопинавиром/ ритонавиром.

Увеличенный уровень дигоксина может снижаться со временем по мере развития индукции Р-гликопротеина.

В случае совместного приёма препарата Калетра и дигоксина требуется осторожность, также, по возможности, рекомендуется проводить мониторинг концентраций дигоксина.

Особое внимание следует уделять при применении препарата Калетра пациентам, принимающим дигоксин, так как ожидается значительное повышение концентрации дигоксина в плазме в связи с выраженным ингибирующим действием ритонавира на Р- гликопротеин.

Начало терапии дигоксином у пациентов, принимающих препарат Калетра, вероятно, приведёт к меньшему увеличению концентрации дигоксина по сравнению с предполагаемым.

Бепридил, лидокаин при системном применении, хинидин:

концентрации могут быть повышены при совместном применении с лопинавиром / ритонавиром.

Антибиотики

Кларитромицин:

ожидается умеренное увеличение AUC кларитромицина в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром / ритонавиром.

Противоопухолевые препараты

Афатиниб

(Ритонавир 200 мг 2 раза в сутки)

Афатиниб:

AUC: ↑

C_mах: ↑

Степень увеличения зависит от времени введения ритонавира.

В связи с выраженным ингибирующим действием лопинавира/ ритонавира на Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы/АВСG2).

Следует проявлять осторожность при применении афатиниба в сочетании с препаратом Калетра.

Рекомендации по коррекции дозы см. в инструкции для афатиниба.

Следует осуществлять контроль за проявлением нежелательных реакций во время применения афатиниба.

При применении церитиниба одновременно с препаратом Калетра необходимо соблюдать особую осторожность.

Рекомендации по коррекции дозы см. в инструкции по медицинскому применению для церитиниба.

Следует осуществлять контроль за проявлением нежелательных реакций во время применения церитиниба.

винкристин и винбластин

Большинство ингибиторов тирозинкиназы, таких как дасатиниб и нилотиниб;

винкристин и винбластин:

риск увеличения частоты развития нежелательных явлений в связи с более высокими сывороточными концентрациями ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром / ритонавиром.

Вследствие ингибирующего действия лопинавира / ритонавира на CYP3A может произойти повышение концентрации в сыворотке и, как следствие, увеличение риска развития синдрома лизиса опухоли в начале лечения и на протяжении фазы увеличения дозы (см. раздел «Противопоказания» и инструкцию для венетоклакса).

У пациентов, завершивших фазу увеличения дозы и принимающих постоянную суточную дозу венетоклакса, дозу препарата следует снизить минимум на 75 % при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A (см. инструкцию для венетоклакса). Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков токсичности венетоклакса.

Антикоагулянты

Варфарин:

совместное введение с лопинавиром / ритонавиром может воздействовать на концентрацию в связи с индукцией CYP2C9.

Ривароксабан

(Ритонавир 600 мг 2 раза в сутки)

Ривароксабан:

AUC: ↑153 %

C_max: ↑55 %

Ввиду ингибирования CYP3A и Pgp лопинавиром / ритонавиром.

Совместный приём ривароксабана и препарата Калетра может увеличить системное воздействие ривароксабана, что может повысить риск кровотечения.

Применение ривароксабана не рекомендовано пациентам, получающим сопутствующую терапию препаратом Калетра (см. раздел «Особые указания»).

Противосудорожные препараты

Фенитоин:

равновесные концентрации умеренно снижались в результате индукции CYP2C9 и CYP2C19 при действии лопинавира/ ритонавира.

Лопинавир:

концентрации снижались по причине индукции CYP3A фенитоином.

Следует проявлять осторожность при применении фенитоина в сочетании с препаратом Калетра.

Необходимо контролировать уровень фенитоина при совместном применении с препаратом Калетра. При совместном применении с фенитоином может потребоваться увеличение дозы препарата Калетра. Коррекция дозы не была изучена в клинической практике.

Карбамазепин:

при одновременном применении с лопинавиром / ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A.

Лопинавир:

концентрации могут снижаться по причине индукции CYP3A карбамазепином и фенобарбиталом.

Следует проявлять осторожность при применении карбамазепина или фенобарбитала в сочетании с препаратом Калетра.

Следует контролировать уровень карбамазепина и фенобарбитала при совместном применении с препаратом Калетра.

При совместном применении с карбамазепином и фенобарбиталом может потребоваться увеличение дозы препарата Калетра.

Коррекция дозы не была изучена в клинической практике.

Ламотриджин:

AUC: ↓50 %

С_mах: ↓46 %

C_min: ↓56 %

ввиду индукции глюкуронидазы, метаболизирующей ламотриджин.

Вальпроат: ↓

Необходимо тщательно контролировать пациентов на предмет снижения действия вальпроевой кислоты при одновременном применении препарата Калетра и вальпроевой кислоты или вальпроата.

Пациентам, начавшим или прекратившим применение препарата Калетра во время сопутствующего приёма поддерживающих доз ламотриджина: доза ламотриджина может быть увеличена в случае дополнительного применения препарата Калетра или уменьшена в случае прекращения приёма препарата Калетра; в связи с чем должен проводиться мониторинг концентрации ламотриджина в плазме, в частности, до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения препарата Калетра, с целью понимания необходимости коррекции дозы ламотриджина.

Пациентам, применяющим препарат Калетра и начавшим применение ламотриджина, не требуется коррекция рекомендуемого увеличения дозы ламотриджина.

Антидепрессанты и анксиолитики

Тразодон однократно

(Ритонавир, 200 мг 2 раза в сутки)

Тразодон:

AUC: ↑в 2,4 раза

После совместного применения тразодона и ритонавира наблюдались нежелательные явления в виде тошноты, головокружения, артериальной гипотензии и обмороков.

Противогрибковые препараты

Кетоконазол, итраконазол:

при одновременном применении с лопинавиром / ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A.

Вориконазол:

концентрации могут снижаться.

Противоподагрические препараты

Колхицин однократно

(Ритонавир 200 мг 2 раза в сутки)

Колхицин:

AUC: ↑в 3 раза

C_max: ↑в 1,8 раза

Ввиду ингибирования Pgp и (или) CYP3A4 ритонавиром.

Противопоказано совместное применение препарата Калетра и колхицина пациентам с нарушением функции почек и (или) печени ввиду потенциального увеличения частоты развития связанных с колхицином серьёзных нежелательных реакций, таких как нейромышечная токсичность (включая рабдомиолиз) (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Пациентам с сохраненной функцией почек и печени следует снизить дозировку колхицина или отменить препарат, если требуется терапия препаратом Калетра.

Дополнительную информацию см. в инструкции по применению колхицина.

Антигистаминные препараты

Астемизол

Терфенадин

Антибактериальные препараты

Фузидовая кислота:

концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром / ритонавиром.

Антимикобактериальные препараты

Бедаквилин (однократно)

(лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки, многократно)

Бедаквилин:

AUC: ↑22 %

С_max: ↔

Более выраженное влияние на концентрацию бедаквилина в плазме может наблюдаться при длительном совместном применении с лопинавиром / ритонавиром.

Вероятно ингибирование CYP3A4 под воздействием лопинавира/ ритонавира.

В связи с риском развития нежелательных явлений, связанных с применением бедаквилина, комбинации бедаквилина и препарата Калетра следует избегать.

В случае если польза превосходит риск, совместное применение бедаквилина с препаратом Калетра следует производить с осторожностью.

Рекомендуется более частый электрокардиографический мониторинг и контроль за уровнем трансаминаз (см. раздел «Особые указания» и инструкцию для бедаквилина).

Деламанид (100 мг 2 раза в сутки)

(Лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки)

Деламанид:

AUC: ↑22 %

DM-6705 (активный метаболит деламанида):

AUC: ↑30 %

Более выраженное влияние на концентрацию DM-6705 возможно при длительном совместном применении с лопинавиром / ритонавиром.

Рифабутин (исходное лекарственное средство и его активный метаболит 25-О-дезацетил):

AUC: ↑в 5,7 раза

C_max: ↑в 3,5 раза

При применении с препаратом Калетра рекомендованная доза рифабутина составляет 150 мг 3 раза в неделю в установленные дни (например, понедельник-среда-пятница).

Необходим тщательный контроль за обусловленными рифабутином нежелательными явлениями, включая нейтропению и увеит, которые можно ожидать при повышении системного воздействия рифабутина.

Пациентам, которые плохо переносят дозу рифабутина 150 мг 3 раза в неделю, рекомендуется дальнейшее снижение дозы до 150 мг 2 раза в неделю (в установленные дни).

Следует иметь в виду, что доза 2 раза в неделю по 150 мг может не обеспечить оптимальной AUC рифабутина, что может привести к риску развития устойчивости к рифабутину и неэффективности лечения.

Для препарата Калетра коррекция дозы не требуется.

Лопинавир:

значительное снижение концентраций лопинавира может наблюдаться в связи с индукцией CYP3A рифампицином.

Совместное применение препарата Калетра с рифампицином не рекомендуется, поскольку снижение концентраций лопинавира может значительно снизить терапевтический эффект лопинавира.

Коррекция дозы препарата Калетра до 400/400 мг (т. е. препарат Калетра 400/100 мг + ритонавир 300 мг) 2 раза в сутки позволяла компенсировать индуцирующее действие рифампицина на CYP3A4.

Однако такая коррекция дозы может сопровождаться повышением активности АЛТ/АСТ и нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта. В связи с чем, за исключением крайней необходимости, такие препараты не следует назначать одновременно.

Если совместное применение неизбежно, то повышенная доза препарата Калетра 400/400 мг 2 раза в сутки может быть применена с рифампицином при тщательном терапевтическом лекарственном мониторинге.

Доза препарата Калетра может быть повышена только после начала введения рифампицина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Антипсихотические препараты

Бензодиазепины

Мидазолам для приёма внутрь

AUC: ↑в 13 раз

Мидазолам, парентеральное введение:

AUC: ↑в 4 раза

ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром / ритонавиром

Препарат Калетра противопоказано принимать одновременно с применением мидазолама внутрь (см. раздел «Противопоказания»), а при парентеральном применении мидазолама следует соблюдать особую осторожность.

Приём препарата Калетра одновременно с парентеральным применением мидазолама следует проводить в отделении интенсивной терапии или в аналогичных условиях с целью усиленного клинического мониторинга и надлежащего лечения в случае развития угнетения дыхания и (или) длительной седации.

Может потребоваться коррекция дозы мидазолама, особенно при повторном введении данного препарата.

Агонисты бета₂-адренорецепторов (длительного действия)

Салметерол:

концентрации могут увеличиваться ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром / ритонавиром.

Блокаторы кальциевых каналов

Глюкокортикостероиды

Лопинавир:

концентрации могут снижаться ввиду индукции CYP3A дексаметазоном.

Флутиказона пропионат, 50 мкг интраназально 4 раза в сутки:

концентрация в плазме ↑

уровень кортизола ↓86 %

Более выраженное действие можно ожидать при ингаляционном применении флутиказона пропионата.

Сообщалось о развитии системных эффектов глюкокортикостероидов, включая синдром Иценко-Кушинга и подавление функции надпочечников, у пациентов, получавших лопинавир / ритонавир совместно с флутиказона пропионатом в виде ингаляций или интраназально;

такие явления могут наблюдаться и при использовании других глюкокортикостероидов, метаболизм которых осуществляется по пути Р450 3А, например будесонида и триамцинолона.

Следовательно, совместное применение препарата Калетра и этих глюкокортикостероидов не рекомендуется, кроме случаев, когда потенциальная польза лечения превышает риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов (см. раздел «Особые указания»).

Следует рассматривать снижение дозы глюкокортикостероида с тщательным контролем местных и системных эффектов, или переключение на глюкокортикостероиды, которые не являются субстратом CYP3A4 (например, беклометазон). Более того, в случае отмены глюкокортикостероидных препаратов может потребоваться постепенное снижение дозы на протяжении длительного времени.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5)

Аванафил

(ритонавир 600 мг 2 раза в сутки)

Аванафил:

AUC: ↑в 13 раз ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром / ритонавиром.

Тадалафил:

AUC: ↑в 2 раза ввиду ингибирования CYP3A4 лопинавиром / ритонавиром.

Для лечения легочной артериальной гипертензии:

Совместное применение препарата Калетра и силденафила противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Совместное применение препарата Калетра и тадалафила не рекомендуется.

Для лечения эректильной дисфункции:

Следует применять с осторожностью и осуществлять тщательный мониторинг нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия, обморок, нарушение зрения и длительная эрекция, при применении силденафила или тадалафила пациентам, получающим лечение препаратом Калетра.

При совместном применении с препаратом Калетра дозы силденафила не должны превышать 25 мг в течение 48 часов, а дозы тадалафила не должны превышать 10 мг каждые 72 часа.

Силденафил:

AUC: ↑в 11 раз ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром / ритонавиром.

Варденафил:

AUC: ↑в 49 раз ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром / ритонавиром.

Алкалоиды спорыньи

Стимуляторы моторики ЖКТ

Противовирусные препараты прямого действия для лечения вирусного гепатита С

Элбасвир:

AUC: ↑в 2,71 раза

C_max: ↑в 1,87 раза

С₂₄: ↑в 3,58 раза

Гразопревир:

AUC: ↑в 11,86 раза

C_max: ↑в 6,31 раза

С₂₄: ↑в 20,70 раза

(комбинации механизмов, включая ингибирование CYP3A)

Лопинавир: ↔

Омбитасвир / паритапревир / ритонавир + дасабувир

(25/150/100 мг 1 раз в сутки + 400 мг 2 раза в сутки)

Лопинавир / ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки

Омбитасвир: ↔

Паритапревир:

AUC: ↑в 2,17 раза

C_max: ↑в 2,04 раза

С_trough: ↑2,36 раза

(ингибирование CYP3A /эффлюксных переносчиков)

Дасабувир: ↔

Лопинавир: ↔

Совместное применение противопоказано.

Лопинавир / ритонавир 800/200 мг 1 раз в сутки применялись с омбитасвиром / паритапревиром / ритонавиром в комбинации с дасабувиром или без него.

Эффект ПППД и лопинавира был идентичным наблюдаемому при применении лопинавира / ритонавира 400/100 мг дважды в сутки (см. раздел «Противопоказания»).

Омбитасвир / паритапревир / ритонавир

(25/150/100 мг 1 раз в сутки)

Лопинавир / ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки

Омбитасвир: ↔

Паритапревир:

AUC: ↑в 6,10 раза

C_max: ↑в 4,76 раза

С_trough: ↑в 12,33 раза

(ингибирование CYP3A/эффлюкcныx переносчиков)

Лопинавир: ↔

Ингибиторы протеазы ВГС

Боцепревир:

AUC: ↓45 %

C_max: ↓50 %

C_min: ↓57 %

Лопинавир:

AUC: ↓34 %

C_max: ↓30 %

C_min: ↓43 %

Симепревир:

AUC: ↑в 7,2 раза

C_max: ↑в 4,7 раза

C_min: ↑в 14,4 раза

Телапревир:

AUC: ↓54 %

C_max: ↓53 %

C_min: ↓52 %

Лопинавир: ↔

Растительные лекарственные препараты

Лопинавир:

концентрации в плазме могут снижаться ввиду индукции CYP3A препаратами, содержащими зверобой.

Препараты, содержащие в составе зверобой (Hypericum perforatum), не следует принимать в комбинации с лопинавиром и ритонавиром.

Если пациент уже принимает препараты зверобоя, следует немедленно прекратить приём таких препаратов и по возможности проверить вирусную нагрузку.

Уровни лопинавира и ритонавира в плазме могут увеличиться после прекращения приёма зверобоя. Может потребоваться коррекция дозы препарата Калетра.

Индуцированный эффект может сохраняться в течение 2 недель после прекращения лечения препаратами зверобоя (см. раздел «Противопоказания»).

Таким образом, прием препарата Калетра может быть начат через 2 недели после прекращения приёма зверобоя.

Иммунодепрессанты

Циклоспорин, сиролимус (рапамицин), такролимус:

концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром / ритонавиром.

Препараты, снижающие концентрацию липидов

Ловастатин, симвастатин:

выраженное повышение концентрации в плазме вследствие ингибирования CYP3A лопинавиром / ритонавиром.

Аторвастатин:

AUC: ↑в 5,9 раза

С_mах: ↑в 4,7 раза

Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром / ритонавиром.

Розувастатин:

AUC: ↑в 2 раза

С_max: ↑в 5 раз

Хотя розувастатин в наименьшей степени метаболизируется CYP3A4, наблюдалось увеличение его концентраций в плазме.

Механизм взаимодействия может объясняться ингибированием транспорта белков.

Флувастатин или правастатин:

клинически значимого взаимодействия не ожидается.

Правастатин не метаболизируется CYP450.

Флувастатин частично метаболизируется CYP2C9.

Опиоиды

пероральные контрацептивы

препараты для лечения никотиновой зависимости

бупропион и его активный метаболит — гидроксибупропион:

AUC и C_max ↓~50 %

такой эффект вызван усилением метаболизма бупропиона.

сосудорасширяющие препараты

лопинавир/ритонавир:

снижение концентраций лопинавира/ритонавира ввиду индукции CYP3A4 бозентаном.

бозентан:

auc: ↑в 5 раз

с_mах: ↑в 6 раз

в начале терапии c_min бозентана ↑приблизительно в 48 раз.

ввиду ингибирования CYP3A4 лопинавиром / ритонавиром.

следует проявлять осторожность при применении препарата калетра с бозентаном.

когда препарат калетра назначается параллельно с бозентаном, следует контролировать эффективность терапии вич и осуществлять контроль за пациентами на предмет развития токсических явлений, связанных с бозентаном, особенно во время первой недели совместного применения препаратов.

другие лекарственные препараты

на основе известных метаболических профилей не ожидается клинически значимых взаимодействий между препаратом калетра и дапсоном, триметопримом, сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом.