КАЛЕТРА - Фармакокинетика

Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов;

существенных различий между двумя группами не выявили.

Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентраций в плазме.

При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов в 15–20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7 % от концентрации при приёме ритонавира в дозе 600 мг два раза в день.

ЕC50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.

Всасывание

В фармакокинетическом исследовании с участием ВИЧ-положительных пациентов при приёме 400/100 мг лопинавира/ритонавира два раза в день совместно с пищей в течение 2 недель определено среднее значение максимальной концентрации лопинавира в плазме (Сmах) 12,3 ± 5,4 мкг/мл, отмечающейся спустя приблизительно четыре часа после приёма препарата.

Средняя равновесная концентрация перед утренней дозой составляла 8,1 ± 5,7 мкг/мл.

Площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) лопинавира в течение 12 часов после приёма препарата составляла в среднем 113,2 ± 60,5 мкг × ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром в организме человека установлена не была.

Влияние пищи на всасывание при приёме внутрь

Приём однократной дозы 400/100 мг препарата Калетра в лекарственной форме таблетки после приёма пищи (высокой жирности, 872 ккал, из них 56 % поступили с жиром) не приводил к существенным изменениям Сmах и AUCinf по сравнению с приёмом натощак. Поэтому препарат Калетра в лекарственной форме таблетки можно принимать как с пищей, так и без неё.

Распределение

В равновесном состоянии приблизительно 98-99 % лопинавира находятся в связи с белками плазмы. Лопинавир связывается с альфа1-кислым гликопротеином (АКГ) и альбумином, однако, у лопинавира более высокое сродство к АКГ. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остаётся постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приёма 400/100 мг лопинавира/ритонавира два раза в день, и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-положительных пациенов.

Метаболизм

В исследованиях in vitro показано, что лопинавир преимущественно подвергается окислительному метаболизму с участием системы цитохрома P450 гепатоцитов, в основном под воздействием изофермента CYP3A.

Ритонавир — мощный ингибитор изофермента CYP3A, который ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентраций лопинавира в плазме крови.

После однократного приёма 400/100 мг лопинавира/ритонавира (с меченым 14С-лопинавиром), 89 % радиоактивности обеспечено исходным лекарственным препаратом. В организме человека было выявлено, по крайней мере, 13 окислительных метаболитов лопинавира. Ритонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома P450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. В ходе длительного применения концентрации лопиновира перед приёмом следующей дозы снижались со временем, стабилизируясь приблизительно через 10–14 дней.

Выведение

После приёма 400/100 мг 14С-лопинавира/ритонавира через восемь дней приблизительно 10,4 ± 2,3 % и 82,6 ± 2,5% от принятой дозы 14С-лопинавира обнаруживаются в моче и кале соответственно. При этом 2,2 % и 19,8 % от принятой дозы неизмененного лопинавира обнаруживаются в моче и кале соответственно. После длительного применения менее 3 % дозы лопинавира экскретируется в неизменённом виде через почки.

Эффективный период полувыведения составляет в среднем 5–6 часов. Клиренс (CL/F) лопинавира при приёме внутрь составляет от 6 до 7 л/ч.

Приём один раз в день

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира с кратностью приёма один раз в день была оценена у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию.

Лопинавир/ритонавир 800/200 мг применялся в комбинации с эмтрицитабином 200 мг и тенофовиром 300 мг один раз в день ежедневно.

При длительном приёме 800/200 мг лопинавира/ритонавира один раз в день в течение 2 недель во время приёма пищи средняя максимальная концентрация лопинавира в плазме (Сmах) составила 14,8 ± 3,5 мкг/мл и достигалась приблизительно через 6 часов после приёма.

Средняя равновесная концентрация лопинавира перед приёмом утренней дозы составляла 5,5 ± 5,4 мкг/мл.

AUC лопинавира при 24 часовом интервале приёма составляла в среднем 206,5 ± 89,7 мкг — ч/мл.

При применении 1 раз в сутки происходит снижение Cmin/Ctrough на 50 % по сравнению с режимом дозирования 2 раза в сутки.

Особые группы пациентов

Дети

Данные о фармакокинетике у детей в возрасте до 2 лет ограничены.

Была изучена фармакокинетика при приёме таблеток лопинавира/ритонавира 100/25 мг дважды в день, с режимом дозирования на основании массы тела без невирапина у 53 детей.

Среднее значение лопинавира в равновесном состоянии AUC, Сmах и С12 составило 112,5 ± 37,1 мкг*ч / мл, 12,4 ± 3,5 мкг/мл и 5,71 ± 2,99 мкг/мл, соответственно.

Приём два раза в день с дозированием на основании массы тела без невирапина обеспечивает концентрацию лопинавира в плазме равную полученным данным у взрослых пациентов, принимавших 400/100 мг два раза в день без невирапина.

Пол, раса и возраст

Фармакокинетика лопинавира не была изучена у пожилых пациентов.

Никаких зависящих от пола фармакокинетических различий у взрослых пациентов не наблюдалось.

Никаких клинически значимых фармакокинетических различий, зависящих от расы, не установлено.

Беременность и послеродовой период

В открытом фармакокинетическом исследовании 12 ВИЧ-инфицированных беременных женщин, с менее 20 неделями беременности принимавших комбинированную антиретровирусную терапию первоначально получали лопинавир/ритонавир 400 мг / 100 мг (две таблетки 200/50 мг) два раза в день до гестационного возраста 30 недель.

В 30 недель гестации доза была увеличена до 500/125 мг (две таблетки по 200/50 мг плюс одна таблетка по 100/25 мг) два раза в день, до того момента пока, не наступил период 2 недели до родов.

Концентрации лопинавира в плазме крови измеряли в течение четырёх 12-часовых периодов во втором триместре (20–24 недели беременности), третьем триместре до увеличения дозы (30 недель беременности), третьем триместре после увеличения дозы (32 недели беременности) и через 8 недель после родов. Увеличение дозы не привело к значительному увеличению концентрации лопинавира в плазме.

В другом открытом фармакокинетическом исследовании 19 ВИЧ-инфицированных беременных женщин получали лопинавир/ритонавир по 400/100 мг дважды в день в рамках комбинированной антиретровирусной терапии во время беременности и до зачатия.

Для фармакокинетического анализа общего и несвязанного уровней концентрации лопинавира в плазме крови была собрана серия проб крови: в течение 12 часов в триместре 2 и триместре 3, при рождении и 4–6 недель после родов (у женщин, продолжавших лечение после родов).

Фармакокинетические данные, полученные у ВИЧ-1-инфицированных беременных женщин, получающих таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400/100 мг лопинавир/ритонавир два раза в день, представлены в таблице ниже:

Почечная недостаточность

Фармакокинетика лопинавира не была изучена у пациентов с почечной недостаточностью;

однако, так как почечный клиренс лопинавира незначителен, снижения общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается.

Печёночная недостаточность

В ходе сравнительного исследования фармакокинетические показатели лопинавира у ВИЧ-инфицированных пациентов с лёгкой и средней степенью печёночной недостаточности сравнивали с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени при многократном применении лопинавира/ритонавира 400/100 мг дважды в сутки. Наблюдалось ограниченное увеличение общей концентрации лопинавира приблизительно на 30 %, что, предположительно, не имеет клинического значения.

На страницу препарата КАЛЕТРА

Предыдущий пункт описания препарата КАЛЕТРА

Следующий пункт описания препарата КАЛЕТРА