КАДУЭТ - Фармакокинетика

Всасывание

После приёма внутрь комбинированного препарата КАДУЭТ зарегистрированы два отчётливых пика максимальной концентрации (Сmax) в плазме крови. Концентрация аторвастатина достигала максимума через 1–2 ч, а амлодипина — через 6–12 ч. Скорость и степень всасывания (биодоступность) амлодипина и аторвастатина при применении препарата КАДУЭТ не отличалась от таковой при одновременном приёме таблеток амлодипина и аторвастатина: Сmax амлодипина = 101 %; площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) амлодипина = 100 %; Сmax аторвастатина = 94 %; AUC аторвастатина = 105 %.

Хотя одновременный приём пищи вызывал снижение скорости и степени всасывания аторвастатина при применении препарата КАДУЭТ примерно на 32 % и 11 %, соответственно (Сmax = 68 % и AUC = 89 %), однако сходные изменения биодоступности были выявлены при применении одного аторвастатина. При этом приём пищи не оказывал влияния на степень снижения концентрации ЛПНП.

Амлодипин хорошо всасывается после приёма внутрь в терапевтических дозах, достигая Сmах в крови через 6–12 ч после приёма. Абсолютная биодоступность по расчётам составляет 64–80 %. Исследования in vitro показали, что циркулирующий амлодипин примерно на 97,5 % связывается с белками плазмы крови. Приём пищи не влияет на всасывание амлодипина. Биодоступность амлодипина не изменялась после приёма пищи: Сmax = 105 % и AUC = 101 % по сравнению с показателями натощак.

Аторвастатин быстро всасывается после приёма внутрь, концентрация его в плазме крови достигает максимума через 1–2 ч. Степень всасывания и концентрация аторвастатина в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет около 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — около 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом (всасыванием) в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или метаболизмом при «первичном прохождении» через печень. Пища несколько снижает скорость и степень всасывания (на 25 % и 9 %, соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Сmax и AUC), однако снижение концентрации ЛПНП сходно с таковым при приёме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приёма аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (Сmax и AUC примерно на 30 %), чем после приёма утром, снижение концентрации ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.

Распределение

Амлодипин: объём распределения равен примерно 21 л.

Аторвастатин: средний объём распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98 %. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, то есть аторвастатин плохо проникает в эритроциты.

Метаболизм и выведение

Амлодипин: период полувыведения (T½) амлодипина из плазмы крови составляет около 35–50 ч, что позволяет назначать препарат один раз в сутки. Равновесная концентрация в плазме крови достигается через 7–8 дней постоянного приёма препарата. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов; 10 % неизмененного препарата и 60 % метаболитов выводятся почками.

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и пара- гидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro орто- и пара-гидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70 % снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счёт действия активных циркулирующих метаболитов.

Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что цитохром P450 3А4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови человека при одновременном приёме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором цитохрома P450 3А4.

Не отмечено клинически значимого влияния аторвастатина на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется главным образом цитохромом P450 3А4, поэтому маловероятно, что аторвастатин оказывает существенное влияние на фармакокинетику других субстратов цитохрома P450 3А4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью в результате печеночного и/или внепеченочного метаболизма, аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печёночной рециркуляции. T½ аторвастатина составляет около 14 ч, при этом Т ½ ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы благодаря наличию активных метаболитов составляет около 20-30 ч. После приёма внутрь почками выводится менее 2 % дозы.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени: концентрация аторвастатина в плазме крови значительно повышается (Сmax примерно в 16 раз, a AUC примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушение функции почек: концентрации амлодипина в плазме крови не зависят от степени почечной недостаточности;

он не выводится при диализе.

Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови, в связи с этим коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пол: концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается (Сmаx примерно на 20 % выше, a AUC на 10% ниже) от таковой у мужчин, однако клинически значимых различий влияния препарата на липидный обмен у мужчин и женщин не выявлено.

Пожилые

Время, необходимое для достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови, практически не зависит от возраста. У пациентов пожилого возраста отмечена тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и T½. У пациентов, различных возрастных групп с ХСН наблюдалось увеличение AUC и периода T½. Переносимость амлодипина в одних и тех же дозах у пожилых и молодых пациентов одинаково хорошая.

Концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов в возрасте 65 лет и старше выше (Сmax примерно на 40 %, AUC примерно на 30 %), чем у взрослых пациентов молодого возраста;

различий при оценке в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых пациентов в сравнении с общей популяцией не выявлено.

На страницу препарата КАДУЭТ

Предыдущий пункт описания препарата КАДУЭТ

Следующий пункт описания препарата КАДУЭТ