КАБОМЕТИКС - Фармакокинетика

Всасывание

После перорального приёма кабозантиниба максимальные концентрации (Сmах) в плазме достигаются через 3–4 часа. Второй пик максимальных концентраций препарата в плазме крови отмечается через 24 часа после приёма кабозантиниба, что может указывать на кишечно-печёночную рециркуляцию препарата.

При повторном ежедневном приёме кабозантиниба в дозе 140 мг в течение 19 дней отмечено приблизительно 4–5-кратное увеличение экспозиции кабозантиниба (AUC, площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время») по сравнению с однократным приёмом дозы. Равновесные концентрации кабозантиниба достигаются примерно на 15-й день.

У здоровых добровольцев однократный прием кабозантиниба в дозе 140 мг вместе с пищей с высоким содержанием жира приводит к увеличению значения Сmах и AUC на 41 % и 57 %, соответственно, по сравнению с приёмом натощак. Употребление пищи через 1 час после приёма препарата не оказывает влияния на всасывание кабозантиниба.

Распределение

Кабозантиниб in vitro значительно связывается с белками плазмы крови человека (≥99,7 %). Рассчитанный на основании популяционной фармакокинетической модели, объём распределения (Vz) составляет около 319 л (SE: ±2,7 %). Связывание с белками не изменялось у пациентов с нарушением функции почек или печени лёгкой или средней степени тяжести.

Метаболизм

Метаболизм кабозантиниба оценивался in vivo. В плазме крови определялось четыре метаболита препарата с экспозицией (AUC) на 10 % превышающей уровень исходного вещества: XL 184-N-оксид, продукт расщепления амида XL 184, моногидроксисульфат XL 184 и продукт расщепления 6-дезметиламид сульфат. Экспозиция неконъюгированных метаболитов (XL184-N-оксида и продукта расщепления амида XL 184), обладающих активностью менее 1 % от активности исходного кабозантиниба, составляет менее 10 % каждый от общей экспозиции препарата в плазме крови.

Кабозантиниб является субстратом изофермента CYP3A4 in vitro; нейтрализующие антитела к CYP3A4 ингибируют образование метаболита ХЕ184-N-оксида более, чем на 80 % в НАДФН-зависимых микросомах печени человека. Напротив, нейтрализующие антитела к CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1 не влияли на образование метаболитов кабозантиниба. Нейтрализующие антитела к CYP2C9 оказывали минимальное влияние на метаболизм кабозантиниба (содержание метаболитов снижалось менее, чем на 20 %).

Выведение

В популяционном фармакокинетическом анализе кабозантиниба с использованием данных, собранных у 318 пациентов с почечно-клеточной карциномой и 63 здоровых добровольцев после перорального приёма доз 60 мг, 40 мг и 20 мг, период полувыведения кабозантиниба из плазмы составляет около 99 часов. Средний клиренс (CL/F) в равновесном состоянии составил 2,2 л/час. После однократного приёма радиоактивно меченного [14C]-кабозантиниба здоровыми добровольцами, уровень выделенной радиоактивности в течение 48 часов составил около 81 % от общей введённой радиоактивности, из них 54 % выделилось с калом и 27 % с мочой.

Пациенты с нарушением функции почек

Результаты исследования у пациентов с почечной недостаточностью свидетельствуют о том, что Сmах и AUC0-inf кабозантиниба были на 19 % и 30 % выше у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой степени тяжести (90 % ДИ для Сmах от 91,60 % до 155,51 %, AUC0-inf от 98,79 % до 171,26 %) и на 2 % и 6–7 % выше (90 % ДИ для Cmaxот 78,64 % до 133,52 %, AUC0-inf от 79,61 % до 140,11%) для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Применение кабозантиниба у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью не изучалось.

Пациенты с нарушением функции печени

Результаты исследования у пациентов с печёночной недостаточностью показывают, что экспозиция (AUC0–inf) увеличилась на 81 % и 63 % у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени тяжести и печёночной недостаточностью средней степени тяжести соответственно (90 % ДИ для AUC0-inf: от 121,44 % до 270,34 % для лёгкой степени и от 107,37 % до 246,67 % для средней степени).

Применение кабозантиниба у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью не изучалось.

Раса

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике кабозантиниба в зависимости от расы.

На страницу препарата КАБОМЕТИКС

Предыдущий пункт описания препарата КАБОМЕТИКС

Следующий пункт описания препарата КАБОМЕТИКС