КАБАЗРЕД - Фармакокинетика

Популяционный анализ фармакокинетических показателей проводился у пациентов, включая пациентов с местно-распространёнными солидными опухолями, метастатическим раком молочной железы и метастатическим раком предстательной железы. Эти пациенты получали дозы кабазитаксела в диапазоне 10–30 мг/м2 площади поверхности тела еженедельно или каждые 3 недели.

Абсорбция

После одночасовой внутривенной инфузии кабазитаксела в дозе 25 мг/м2 площади поверхности тела у пациентов с метастатическим раком предстательной железы максимальная концентрация кабазитаксела в плазме крови (Cmax) достигалась к концу одночасовой инфузии (Тmax), среднее значение Сmax составляло 226 нг/мл. Среднее значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) составляло 991 нг × ч/мл.

У пациентов с местно-распространёнными солидными опухолями не наблюдалось больших отклонений в дозопропорциональности концентраций кабазитаксела в плазме крови в диапазоне доз 10–30 мг/м2 площади поверхности тела.

Распределение

Объём распределения в равновесном состоянии (Vss) составлял 4870 л (26–40 л/м2 для пациентов с медианой площади поверхности тела, составляющей 1.84 м2).

In vitro связь кабазитаксела с человеческими сывороточными белками составляла 89–92 % и была ненасыщаемой до концентрации 50000 нг/мл. которая превышает Сmax, наблюдавшуюся при клиническом применении препарата. Кабазитаксел главным образом связывается с сывороточным альбумином (82,0 %) и липопротеинами (87.9 % для липопротеинов высокой плотности; 69.8 % для липопротеинов низкой плотности и 55.8 % для липопротеинов очень низкой плотности). In vitro в человеческой крови соотношение концентрации в крови и концентрации в плазме крови находится в диапазоне 0.90–0,99, что указывает на одинаковое распределение кабазитаксела в крови и плазме крови. Исследования, проведённые на животных, показали, что кабазитаксел и его метаболиты экскретируются в грудное молоко, а кабазитаксел ещё проникает и через плацентарный барьер.

Метаболизм

Кабазитаксел интенсивно метаболизируется в печени (≥95 %), главным образом, с помощью изоферментов подсемейства CYP3A (80-90 %). Кабазитаксел является основным соединением, циркулирующим в плазме крови. Помимо него в плазме крови было идентифицировано 7 метаболитов (включая 3 активных метаболита, образующихся в результате О-деметилирования). Концентрация в плазме крови главного из них составляет 5 % от концентрации в плазме крови неизменённого кабазитаксела. Около 20 метаболитов кабазитаксела выводятся с мочой и калом.

По данным исследований in vitro потенциальный риск ингибирования кабазитакселом в клинически значимых концентрациях печёночного метаболизма возможен в отношении препаратов, которые, главным образом, являются субстратами изоферментов подсемейства CYP3A. Однако отсутствует какой-либо потенциальный риск ингибирования метаболизма препаратов, которые являются субстратами других изоферментов CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 и CYP2D6), а также in vitro кабазитаксел не индуцирует изоферменты подсемейства CYP1A, изофермент CYP2C9, и изоферменты подсемейства CYP3A.

Исследования по взаимодействию, проведённые у человека, показали, что кабазитаксел (вводимый в виде одночасовой внутривенной инфузии в дозе 25 мг/м2 площади поверхности тела) не изменял плазменных концентраций мидазолама, эталонного субстрата изоферментов подсемейства CYP3A. Таким образом, in vivo кабазитаксел не ингибирует изоферменты подсемейства CYP3A.

Сильные индукторы или ингибиторы изоферментов подсемейства CYP3A могут изменять концентрации кабазитаксела в плазме крови, так как кабазитаксел в основном метаболизируется при участии изофермента CYP3A.

Преднизолон, при применении в дозе 10 мг/сутки не изменяет фармакокинетику кабазитаксела.

In vitro кабазитаксел не ингибирует белки множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам (MRP1 и MRP2) или транспортёр органических катионов (OCT1). Кабазитаксел ингибирует транспорт Р-гликопротеина (P-gP) (дигоксин, винбластин), белков резистентности к химиотерапевтическим препаратам при раке молочной железы (BCRP) (метотрексат) и полипептидов, транспортирующих органические анионы (OATP1B3) (холецистокинин–ССК8), в концентрациях, как минимум, в 15 раз превышающих концентрации, наблюдаемые в клинических условиях, а также ингибирует транспорт OATP1B1 (эстрадиол-17р-глюкуронид) в концентрациях только в 5 раз превышающих таковые, наблюдаемые в клинических условиях. Поэтому в дозе 25 мг/м2 площади поверхности тела риск взаимодействия кабазитаксела in vivo с субстратами MRP, OCT1, P-gp. BCRP и OATP1B3 маловероятен. Риск взаимодействия кабазитаксела с транспортёром OATP1B1 возможен, в особенности, во время проведения внутривенной инфузии (1 час) и до 20 мин после окончания инфузии.

Выведение

После одночасовой внутривенной инфузии [14С]-кабазитаксела (меченного радиоизотопом кабазитаксела) в дозе 25 мг/м2 площади поверхности тела у онкологических пациентов приблизительно 80 % введённой дозы выводится в течение двух недель. Кабазитаксел главным образом, выводится из организма через кишечник (с калом) в виде многочисленных метаболитов (76 % дозы);

в то время как почечная экскреция кабазитаксела и его метаболитов составляет менее 4 % от введённой дозы (2.3 % введённой дозы выводится с мочой в неизменённом виде).

Кабазитаксел имеет высокий плазменный клиренс, составляющий 48,5 л/ч (26,44 л/ч/м2 площади поверхности тела у пациентов с медианой площади поверхности тела 1,84 м2), и длительный период полувыведения, составляющий 95 ч.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

При популяционном анализе фармакокинетических данных пациентов в возрасте 65 лет и старше не наблюдалось какого-либо влияния возраста на фармакокинетику кабазитаксела.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность кабазитаксела у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Печёночная недостаточность

Кабазитаксел выводится из организма в основном путём печёночного метаболизма. Печёночная недостаточность лёгкой (общий билирубин сыворотки крови >1 и ≤1.5 × ВГН (верхняя граница нормы) или ACT (аспартатаминотрансфераза) сыворотки крови >1,5 × ВГН) и средней (общий билирубин >1,5 и ≤3,0 × ВГН) степени тяжести не оказывала влияния на фармакокинетику кабазитаксела у пациентов в специальном исследовании. У пациентов с печёночной недостаточностью тяжёлой степени (общий билирубин >3,0 × ВГН) наблюдалось снижение клиренса кабазитаксела на 39 %, что указывает на влияние тяжёлой степени печёночной недостаточности на фармакокинетику препарата.

Почечная недостаточность

Кабазитаксел незначительно выводится почками (2,3 % от дозы).

Популяционный фармакокинетический анализ, проведённый по данным 170 пациентов, в составе которых было 59 пациентов с почечной недостаточностью лёгкой степени тяжести (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и 14 пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–50 мл/мин), показал, что почечная недостаточность лёгкой и средней степени тяжести не оказывала существенного влияния на фармакокинетику кабазитаксела. Это было подтверждено сравнительным исследованием фармакокинетики у пациентов с солидными опухолями с нормальной функцией почек (8 пациентов), пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (8 пациентов) и пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени (9 пациентов), которые получали лечение кабазитакселом в виде внутривенной инфузии в дозе до 25 мг/м2 площади поверхности тела. В исследовании было два пациента с клиренсом креатинина <15 мл/мин/1,73 м2 (8 мл/мин/1,73 м2 и 14 мл/мин/1,73 м2). Следовательно, имеются ограниченные данные о применении кабазитаксела у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Результаты исследования фармакокинетики и безопасности кабазитаксела на 8 пациентах показали, что тяжёлая почечная недостаточность не оказывала значительного влияния на фармакокинетику и безопасность кабазитаксела.

Фармакокинетическое взаимодействие с другими лекарственными средствами

Кабазитаксел, главным образом, метаболизируется с помощью изоферментов подсемейства CYP3A.

Курсовой приём кетоконазола (400 мг два раза в сутки), сильного ингибитора изоферментов подсемейства CYP3A, приводил к уменьшению клиренса кабазитаксела на 20 % с соответствующим увеличением его AUC на 25 %. Одновременное применение апрепитанта, умеренного ингибитора изоферментов подсемейства CYP3A, не оказывало влияния на клиренс и системную экспозицию кабазитаксела.

Курсовой прием рифампина (600 мг один раз в сутки), сильного индуктора изоферментов подсемейства CYP3A, приводил к увеличению клиренса на 21 % и соответствующему уменьшению AUC на 17%.

На страницу препарата КАБАЗРЕД

Предыдущий пункт описания препарата КАБАЗРЕД

Следующий пункт описания препарата КАБАЗРЕД