ИТРАЗОЛ - Фармакокинетика

Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол накапливается в плазме крови при многократном приёме. Равновесная концентрация итраконазола, как правило, достигается в течение примерно 15 дней, при этом значение максимальной концентрации (Сmax) итраконазола и площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) при многократном приёме в 4-7 раз выше, чем при однократном приёме. Максимальная равновесная концентрация итраконазола в плазме крови (Cssmax) составляет около 2 мкг/мл при применении 200 мг итраконазола 1 раз в день. Конечный период полувыведения обычно составляет 16-28 часов при однократном приёме и 34-42 часа при многократном приёме. Концентрация итраконазола в плазме крови снижается до практически неопределяемого значения в течение 7-14 дней после прекращения терапии в зависимости от назначенной дозы и продолжительности лечения. Клиренс итраконазола уменьшается при более высоких дозах в связи с насыщением путей его метаболизма в печени.

Абсорбция

Итраконазол быстро абсорбируется после приёма внутрь. Максимальная концентрация неизмененного итраконазола в плазме крови достигается в течение 2-5 часов после приёма внутрь. Абсолютная биодоступность итраконазола после приёма внутрь составляет около 55 %. Максимальная биодоступность итраконазола отмечается при приёме капсул сразу после еды.

Всасывание

Всасывание итраконазола снижено у пациентов с пониженной кислотностью желудочного сока, например, на фоне приёма препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты в желудке (таких как антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы), или у пациентов с ахлоргидрией на фоне различных заболеваний. Всасывание итраконазола натощак у таких пациентов увеличивается при приёме одновременно с кислыми напитками (такими как недиетическая кола).

Распределение

Итраконазол на 99,8 % связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином (гидроксиитраконазол связывается с альбумином на 99,6 %). Также отмечено сродство к липидам. В несвязанном виде в плазме остается только 0,2 % итраконазола. Кажущийся объём распределения более 700 л, что свидетельствует о его значительном распределении в тканях. Концентрации в лёгких, почках, костях, желудке, селезенке и мышцах в 2-3 раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме крови, при этом концентрация препарата в тканях, содержащих кератин, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает концентрацию в плазме крови. Концентрация в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови;

тем не менее была продемонстрирована эффективность итраконазола против возбудителей инфекций, присутствующих в цереброспинальной жидкости.

Метаболизм

Как было показано в исследованиях in vitro, изофермент CYP3A4 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме итраконазола. Итраконазол подвергается активному метаболизму в печени с образованием множества метаболитов. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковой активностью, сопоставимой с итраконазолом. Концентрация гидроксиитраконазола в плазме крови примерно в 2 раза превышает концентрацию итраконазола.

Bыведение

Итраконазол выводится преимущественно в форме неактивных метаболитов почками (35 %) и через кишечник (54 %). На основании результатов изучения фармакокинетики 14С-меченого итраконазола после перорального приёма выведение неизменного итраконазола через кишечник варьирует от 3 % до 18% от принятой дозы.

Поскольку перераспределение итраконазола из тканей, содержащих кератин, является незначительным, выведение итраконазола их этих тканей связано с регенерацией эпидермиса. В отличие от плазмы крови, концентрация итраконазола в коже сохраняется в течение от 2 до 4 недель после прекращения 4-недельного лечения, а концентрация в кератине ногтя, где итраконазол может быть обнаружен уже через 1 неделю после начала лечения, сохраняется по крайней мере в течение шести месяцев после окончания 3-месячного курса лечения.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Итраконазол метаболизируется преимущественно в печени. В ходе исследования фармакокинетики сравнивали фармакокинетические показатели пациентов с циррозом печени и здоровых добровольцев. У пациентов с циррозом печени при однократном приёме 100 мг итраконазола Сmax была значительно ниже (на 47 %), чем у здоровых добровольцев. Средний период полувыведения при приёме однократной дозы был увеличен у пациентов с циррозом печени и составлял в этом исследовании 37±17 часов по сравнению с 16±5 часов у здоровых добровольцев. Средняя AUC была аналогичной у пациентов с циррозом печени и у здоровых добровольцев. Данные о длительном применении итраконазола у пациентов с циррозом печени отсутствуют (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Пациенты с нарушением функции почек

Данные о применении итраконазола внутрь для лечения пациентов с нарушениями функции почек ограничены. У пациентов с уремией, у которых средний клиренс креатинина составлял 13 мл/мин/1,73м2, AUC была несколько ниже по сравнению с основной популяцией. Не выявлено значительного влияния гемодиализа или длительного перитонеального диализа, проводимого в амбулаторных условиях, на показатели фармакокинетики итраконазола.

Данные о длительном использовании итраконазола пациентами с нарушениями функции почек ограничены. Проведение диализа не влияет на период полувыведения или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола.

Пациенты детского возраста

Данные о фармакокинетике итраконазола у пациентов детского возраста ограничены. Клинические исследования фармакокинетики у детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились с применением итраконазола в форме капсул, раствора дли приёма внутрь и раствора для внутривенного введения. Индивидуальные дозы итраконазола в форме капсул и раствора для приёма внутрь варьировали от 1,5 до 12 5 мг/кг/день при приёме один или два раза в день. При приёме итраконазола в одной и той же суточной дозе два раза в день по сравнению с приёмом один раз в день максимальная и минимальная плазменные концентрации были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов при приёме итраконазола один раз в день. Не было зарегистрировано существенных возрастных различий показателей AUC итраконазола и его общего клиренса;

в редких случаях наблюдалась незначительная взаимосвязь между возрастом пациентов и значениями объёма распределения итраконазола, Сmax и конечного периода полувыведения. Установленный клиренс итраконазола и его объём распределения зависят от массы тела пациентов.

На страницу препарата ИТРАЗОЛ

Предыдущий пункт описания препарата ИТРАЗОЛ

Следующий пункт описания препарата ИТРАЗОЛ