ИСЕНТРЕСС 600 МГ - Фармакокинетика

У взрослых пациентов

Всасывание

Ралтегравир быстро всасывается после приёма препарата натощак. Сmах в плазме крови определяется примерно через 3 часа. Площадь под кривой "концентрация — время" (AUC) и значение Сmах ралтегравира увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 мг до 1600 мг. Значения концентрации ралтегравира в плазме крови через 12 ч после приёма (C12 ч) возрастают пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 мг до 800 мг и возрастают в несколько меньшей степени в диапазоне доз от 100 мг до 1600 мг.

При режиме приёма препарата два раза в сутки равновесное состояние достигается быстро, примерно в течение 2 дней после начала лечения. Значения AUC и Сmах свидетельствуют в пользу отсутствия или минимальной кумуляции препарата, значение C12 ч - в пользу незначительной кумуляции препарата.

В режиме монотерапии по 400 мг два раза в сутки значение среднего геометрического для площади под кривой «концентрация–время» в интервале от 0 до 12 ч (AUC0-124) составляло 14,3 мкмоль/л х ч, значение С12 ч — 14 нмоль/л.

Абсолютная биодоступность ралтегравира не установлена.

Ралтегравир в дозе 1200 мг один раз в сутки также быстро всасывается. Среднее значение времени достижения максимальной концентрации (Tmax) составляет около 1,5-2 часов после приёма натощак, при этом пик всасывания более острый с тенденцией к более высокой Сmах, чем при приёме ралтегравира два раза в сутки (1 таблетка 400 мг два раза в сутки). Кроме того, в сравнении с лекарственной формой ралтегравира 400 мг, ралтегравир в таблетках по 600 мг, используемый для режима дозирования 1200 мг (2 × 600 мг) один раз в сутки, обладает более высокой относительной биодоступностью (на 21- 66 %). После всасывания фармакокинетика обеих лекарственных форм алтегравира одинаковая.

У пациентов после приёма препарата в дозе 1200 мг один раз в сутки равновесное значение площади под кривой «концентрация–время» в интервале от 0 до 24 ч (AUC0-24) было равно 53,7 ч мкМ, концентрация ралтегравира в плазме крови через 24 ч после приёма (С24) была равна 75,6 нМ, а медиана Tmax — 1,50 ч. Равновесная концентрация обычно достигается в течение 2 дней, с незначительной кумуляцией или отсутствием таковой при приёме нескольких доз препарата. Ралтегравир можно принимать вне зависимости от режима приёма пищи.

Распределение

Примерно 83 % ралтегравира связывается с белками плазмы в диапазоне концентраций от 2 до 10 мкмоль/л.

Ралтегравир легко преодолевал плацентарный барьер в экспериментальных исследованиях на крысах, но не проникал через гематоэнцефалический барьер в заметной степени.

В двух клинических исследованиях с участием пациентов, инфицированных ВИЧ-1, которые принимали ралтегравир в дозе 400 мг два раза в сутки, ралтегравир быстро определялся в спинномозговой жидкости. В первом исследовании средняя концентрация ралтегравира в спинномозговой жидкости составила 5,8 % (в диапазоне от 1 до 53,5 %) от соответствующей концентрации в плазме крови. Во втором исследовании средняя концентрация ралтегравира в спинномозговой жидкости составила 3 % (в диапазоне от 1 до 61 %) от соответствующей концентрации в плазме крови. Медианы полученных значений были приблизительно в 3-6 раз ниже, чем концентрации свободной фракции ралтегравира в плазме крови.

Метаболизм и выведение

Исследования с использованием селективных ингибиторов изоформы фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ), полученной путём экспрессии комплементарной ДНК, показали, что изоформа УДФ-ГТ1А1 является основным ферментом, участвующим в образовании ралтегравир-глюкуронида. Эти данные показали, что основной путь метаболизма ралтегравира у человека представлен процессом глюкуронирования, опосредованного УДФ-ГТ1А1.

Длительность конечной фазы периода полувыведения ралтегравира составляет около 9 часов, большая часть AUC соответствует более короткой α-фазе кажущегося периода полувыведения ралтегравира (составляет примерно 1 час). После приёма внутрь радиоактивно меченого ралтегравира примерно 51 % от принятой дозы выводилось через кишечник и 32 % — через почки. В кале обнаруживался только ралтегравир, который, вероятно, образовывался путём гидролиза ралтегравир-глюкуронида. выделившегося с желчью. В моче определялись ралтегравир и ралтегравир-глюкуронид в количестве 9 % и 23% от принятой дозы соответственно. В плазме крови основным циркулирующим радиоактивным компонентом был ралтегравир (примерно 70 % от общей радиоактивности), в то время как на ралтегравир-глюкуронид приходилось только 30 %. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пол, расово-этническая принадлежность и масса тела

Клинически значимых различий фармакокинетики ралтегравира, связанных с полом, расово-этнической принадлежностью или массой тела, у взрослых пациентов при применении ралтегравира в дозе 400 мг два раза в сутки не выявлено, клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира нет. Для ралтегравира в дозе 1200 мг (2 × 600 мг) один раз в сутки в популяционном ФК анализе также было продемонстрировано, что влияние пола, расовой или этнической принадлежности или массы тела не было клинически значимым.

Пожилые пациенты

В исследованиях на пациентах от 18 лет и старше не было обнаружено значимой зависимости фармакокинетических параметров ралтегравира от возраста пациентов, поэтому коррекция дозы препарата в зависимости от возраста не требуется.

Подростки и дети

Препарат Исентресс, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг не следует назначать детям с массой тела менее 40 кг.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Ралтегравир выводится преимущественно путём глюкуронирования в печени.

Фармакокинетика препарата была изучена у взрослых пациентов с печёночной недостаточностью средней степени тяжести, а также в комбинированном фармакокинетическом анализе. Клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у взрослых пациентов с печёночной недостаточностью средней степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами не выявлено. Таким образом, коррекция дозы препарата при печёночной недостаточности лёгкой и средней степени тяжести не требуется.

Клинические исследования по применению препарата Исентресс в дозе 1200 мг (2 × 600 мг) один раз в сутки у пациентов с печёночной недостаточностью не проводились;

однако на основании результатов исследования препарата Исентресс в дозе 400 мг два раза в сутки, никакого клинически значимого влияния у пациентов с лёгкой и средней степенью печёночной недостаточности не ожидается.

Влияние тяжёлой степени печёночной недостаточности на фармакокинетические параметры ралтегравира не изучалось.

Пациенты с почечной недостаточностью

На почечный клиренс приходится незначительная доля в выведении ралтегравира из организма. Фармакокинетика препарата была изучена у взрослых пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности, а также в сложном фармакокинетическом анализе. Клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности по сравнению со здоровыми добровольцами не выявлено. Таким образом, коррекции дозы препарата пациентам с тяжёлой степенью почечной недостаточности не требуется.

Клинические исследования по применению препарата Исентресс в дозе 1200 мг (2 × 600 мг) один раз в сутки у пациентов с почечной недостаточностью не проводились;

однако на основании результатов исследования препарата Исентресс в дозе 400 мг два раза в сутки, никакого клинически значимого влияния не ожидается. Поскольку эффективность диализа ралтегравира неизвестна, принимать препарат накануне сеанса диализа не рекомендуется.

Пациенты с полиморфизмом УДФ-ГТ1А1

Доказательства или какие-либо данные, свидетельствующие, что наличие полиморфизма у фермента УДФ-ГТ1А1 может оказывать клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ралтегравира, не были получены. По данным сравнительного исследования с участием 30 взрослых здоровых добровольцев с генетически детерминированной сниженной активностью УДФ-ГТ1А1 и 27 взрослых здоровых добровольцев с неизменённым генотипом УДФ-ГТ1А1 отношение средних геометрических AUC ралтегравира составило 1,41 (90 % доверительный интервал составил 0,96; 2,09).

На страницу препарата ИСЕНТРЕСС 600 МГ

Предыдущий пункт описания препарата ИСЕНТРЕСС 600 МГ

Следующий пункт описания препарата ИСЕНТРЕСС 600 МГ