ИСЕНТРЕСС (ТАБЛЕТКИ) - Фармакокинетика

У взрослых пациентов

Всасывание

Ралтегравир быстро всасывается после приёма препарата натощак, время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляет примерно 3 часа. Площадь под кривой "концентрация — время" (AUC) и значение Сmах ралтегравира увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 мг до 1600 мг. Значения концентрации ралтегравира в плазме крови через 12 ч после приёма (С12 ч) ралтегравира возрастают пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 мг до 800 мг и возрастают в несколько меньшей степени в диапазоне доз от 100 мг до 1600 мг.

При режиме приёма препарата 2 раза в сутки равновесное состояние достигается быстро, примерно в течение 2 дней после начала лечения. Значения AUC и Сmах свидетельствуют в пользу отсутствия или минимальной кумуляции препарата, значение С12 ч — в пользу незначительной кумуляции препарата.

В режиме монотерапии по 400 мг 2 раза в сутки значение среднего геометрического для площади под кривой «концентрация–время» в интервале от 0 до 12 ч (AUC0-12 ч) составляло 14,3 мкмоль х ч, значение С12 ч — 142 нмоль.

Абсолютная биодоступность ралтегравира не установлена. Ралтегравир можно принимать вне зависимости от режима приёма пищи.

Распределение

Примерно 83 % ралтегравира связывается с белками плазмы в диапазоне концентраций от 2 до 10 мкмоль.

Ралтегравир легко преодолевал плацентарный барьер в экспериментальных исследованиях на крысах, но не проникал через гематоэнцефалический барьер в заметной степени.

В двух клинических исследованиях с участием пациентов, инфицированных ВИЧ-1, которые принимали ралтегравир в дозе 400 мг 2 раза в сутки, ралтегравир быстро определялся в спинномозговой жидкости. В первом исследовании (n = 18) средняя концентрация ралтегравира в спинномозговой жидкости составила 5,8 % (в диапазоне от 1 до 53,5 %) от соответствующей концентрации в плазме крови, а во втором исследовании (n = 16) — 3 % (в диапазоне от 1 до 61 %) от соответствующей концентрации в плазме крови. Медианы полученных значений были приблизительно в 3-6 раз ниже, чем концентрации свободной фракции ралтегравира в плазме крови.

Метаболизм и выведение

Исследования с использованием селективных ингибиторов изоформы фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ), полученной путём экспрессии комплементарной ДНК, показали, что УДФ-ГТ 1А1 является основным ферментом, участвующим в образовании ралтегравир-глюкуронида. Эти данные показали, что основной путь метаболизма ралтегравира у человека представлен процессом глюкуронирования, опосредованного УДФ-ГТ1А1.

Длительность конечной фазы периода полувыведения ралтегравира составляет около 9 часов, большая часть AUC соответствует более короткой α-фазе кажущегося периода полувыведения ралтегравира (составляет примерно 1 час).

После приёма внутрь радиоактивно меченого ралтегравира примерно 51 % от принятой дозы выводилось через кишечник и 32 % — через почки.

По данным доклинических исследований в кале обнаруживался только ралтегравир, который, вероятно, образовывался путём гидролиза ралтегравир-глюкуронида, выделившегося с желчью. В моче определялись ралтегравир и ралтегравир-глюкуронид в количестве 9 % и 23% от принятой дозы соответственно. В плазме крови основным циркулирующим радиоактивным компонентом был ралтегравир (примерно 70 % от общей радиоактивности);

остальная радиоактивность в плазме крови приходилась на ралтегравир-глюкуронид.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пол

Пол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира. Коррекция дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

Пожилые пациенты

Влияние возраста (18 лет и старше) оценивалось в комбинированном анализе и популяционном фармакокинетическим анализе. Не было обнаружено клинически значимой зависимости фармакокинетических параметров ралтегравира от возраста пациентов, поэтому коррекция дозы препарата в зависимости от возраста не требуется.

Подростки и дети

По результатам сравнительного исследования у здоровых взрослых добровольцев таблетки жевательные обладают более высокой пероральной биодоступностью по сравнению с таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, по 400 мг.

В этом исследовании применение таблеток жевательных с пищей, с высоким содержанием жиров, приводило к повышению AUC в среднем на 6 %, снижению Сmах на 62 % и повышению С12 ч на 188 % по сравнению с приёмом препарата натощак. Прием таблеток жевательных с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику ралтегравира, поэтому таблетки жевательные могут применяться независимо от приёма пищи.

Дозы для ВИЧ-инфицированных младенцев, детей и подростков в возрасте от 4 недель до 18 лет (см. раздел «СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ») рекомендованы на основании того, что фармакокинетические параметры ралтегравира сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов, принимавших Исентресс, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 400 мг 2 раза в день.

Фармакокинетика ралтегравира в лекарственной форме таблетки жевательные у детей младше 2 лет не изучалась.

Пациенты из разных расово-этнических групп

Расово-этническая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира. Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с различным индексом массы тела (ИМТ)

ИМТ не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира. Кроме того, в популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено клинически значимого влияния массы тела на фармакокинетику ралтегравира. Коррекция дозы препарата в зависимости от ИМТ пациента не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Ралтегравир выводится преимущественно путём глюкуронирования в печени. Фармакокинетика препарата была изучена у взрослых пациентов с печёночной недостаточностью средней степени тяжести, а также в комбинированном фармакокинетическом анализе. Клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у взрослых пациентов с печёночной недостаточностью средней степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами не выявлено. Таким образом, коррекция дозы препарата при печёночной недостаточности лёгкой и средней степени тяжести не требуется. Влияние печёночной недостаточности тяжёлой степени на фармакокинетические параметры ралтегравира не изучалось.

Пациенты с почечной недостаточностью

На почечный клиренс приходится незначительная доля в выведении ралтегравира из организма. Фармакокинетика препарата была изучена у взрослых пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности, а также в комбинированном фармакокинетическом анализе.

Клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности по сравнению со здоровыми добровольцами не выявлено. Таким образом, коррекция дозы препарата пациентам с тяжёлой степенью почечной недостаточности не требуется. Поскольку эффективность диализа ралтегравира неизвестна, следует избегать приёма препарата накануне сеанса диализа.

Пациенты с полиморфизмом УДФ-ГТ1А1

Доказательства или какие-либо данные, свидетельствующие, что наличие полиморфизма у фермента УДФ-ГТ1А1 может оказывать клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ралтегравира, не были получены. По данным сравнительного исследования с участием 30 взрослых здоровых добровольцев с генетически-детерминированной сниженной активностью УДФ-ГТ1А1 и 27 взрослых здоровых добровольцев с неизменённым генотипом УДФ-ГТ1А1 отношение средних геометрических AUC ралтегравира составило 1,41 (90 % доверительный интервал составил 0,96; 2,09).

На страницу препарата ИСЕНТРЕСС (ТАБЛЕТКИ)

Предыдущий пункт описания препарата ИСЕНТРЕСС (ТАБЛЕТКИ)

Следующий пункт описания препарата ИСЕНТРЕСС (ТАБЛЕТКИ)