ИРИНЭКС - Фармакологические свойства

Механизм действия

Эренумаб — это человеческое моноклональное антитело, являющееся антагонистом рецептора CGRP, и не обладает значимой фармакологической активностью в отношении рецепторов адреномедуллина, кальцитонина и амилина, а также агонистической активностью в отношении рецептора CGRP.

CGRP — это нейропептид, модулирующий передачу ноцицептивных сигналов, и вазодилататор, связанный с патофизиологией мигрени. Показано, что в отличие от других нейропептидов, концентрация CGRP значительно увеличивается во время приступа мигрени и возвращается к норме после его разрешения. Внутривенное (в/в) введение CGRP вызывает у пациентов мигренеподобную головную боль, из чего можно предположить, что CGRP может являться причиной возникновения мигрени.

Рецептор к CGRP локализуется на участках, имеющих отношение к патофизиологии мигрени. Эренумаб является мощным и специфичным конкурентом CGRP за связывание с рецептором и тем самым подавляет его действие на рецептор.

Фармакодинамика

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании по оценке эффективности однократного в/в введения эренумаба в дозе 140 мг у пациентов со стабильной стенокардией не отмечалось снижения переносимости физической нагрузки при нагрузочной ЭКГ-пробе (на тредмил-тесте) по сравнению с плацебо и усугубления ишемии миокарда.

Клинические данные

Эренумаб оценивался в 3 базовых исследованиях по изучению профилактического лечения эпизодической и хронической мигрени. В исследования были включены пациенты с мигренью с аурой или без ауры в анамнезе в соответствии с диагностическими критериями Международной классификации головной боли (the International Classification of Headache Disorders, ICHD-III).

Эренумаб продемонстрировал статистически и клинически значимые улучшения ключевых показателей эффективности по сравнению с плацебо.

Хроническая мигрень

В клиническом исследовании пациентов с хронической мигренью эффективность применения препарата оценивалась на основании изменения количества дней с мигренью в течение месяца (ДММ) к 3 месяцу по сравнению с таковым показателем до лечения эренумабом (исходный уровень). Вторичными показателями эффективности служили снижение количества ДММ на 50–100 % относительно исходного уровня (ответ ≥50 %), изменение относительно исходного уровня количества дней в течение месяца, в которые пациенты применяли специфические препараты для купирования приступа мигрени. На рисунке 1 и в таблице 1 приведены ключевые результаты исследования. Анализ ежемесячных изменений показал, что среднемесячное количество дней с мигренью снизилось по сравнению с плацебо уже в первый месяц, а последующий анализ еженедельных изменений показал, что эффект эренумаба развивался уже на первой неделе после инъекции.

Рисунок 1. Динамика изменения количества ДММ относительно исходного уровня у пациентов с хронической мигренью.

a Представлены среднеквадратичные средние значения и 95%-ные доверительные интервалы.

Все p-значения для разницы в среднеквадратичных средних между группами эренумаба и плацебо, которые оценивали в месяц 3 (главный показатель эффективности), составляли <0,001.

ДИ — доверительный интервал;

ДММ — количество дней с мигренью в течение месяца.

a Все p-значения представлены в виде нескорректированных значений и после коррекции на множественность сравнений являются статистически значимыми.

b Среднеквадратичное среднее изменение к месяцу 3 относительно исходного уровня, межгрупповая разница и p-значение основаны на линейной модели смешанных эффектов, в которую включены исследуемая группа, среднемесячное значение на исходном уровне, факторы стратификации (регион [Северная Америка или Европа] и злоупотребление лекарственными препаратами [имеется или отсутствует]), плановый визит и взаимодействие «исследуемая группа-плановый визит»; вменения отсутствующих данных не проводили.

c Отношение шансов и p-значение для пациентов с ответом ≥50 % к 3 месяцу основано на стратифицированном критерии Кохрана-Мэнтела-Ханцеля после вменения отсутствующих данных, которые считались отсутствием ответа.

d Апостериорный анализ;

никакой проверки гипотезы не проводили.

e К специфическим препаратам от мигрени относятся триптаны и производные эрготамина.

У пациентов, у которых не было достигнуто клинического ответа на один или несколько методов профилактической терапии, разница в сокращении ДММ, наблюдаемая между дозой 140 мг и плацебо, составляла -3,3 дня (95 % ДИ: -4,6; -2,1), а между дозой 70 мг и плацебо — -2,5 дня (95 % ДИ: -3,8; -1,2). У пациентов, у которых не было достигнуто клинического ответа на два или более метода профилактической терапии, разница ДММ составляла -4,3 дня (95 % ДИ: -5,8; -2,8) между дозой 140 мг и плацебо и -2,7 дня (95 % ДИ: -4,2; -1,2) между дозой 70 мг и плацебо соответственно. Доля пациентов, получавших эренумаб, которые достигли по меньшей мере 50 % сокращения ДММ, была выше по сравнению с группой плацебо среди пациентов, не достигших клинического ответа на один или несколько методов профилактической терапии (40,8% для дозы 140 мг и 34,7 % для дозы 70 мг против 17,3 % для плацебо), с отношением шансов 3,3 (95% ДИ: 2,0; 5,5) для дозы 140 мг и 2,6 (95 % ДИ: 1,6; 4,5) для дозы 70 мг. У пациентов, не достигших клинического ответа после применения двух или более методов профилактической терапии, доля составила 41,3 % для дозы 140 мг и 35,6 % для дозы 70 мг против 14,2 % для плацебо с отношением шансов 4,2 (95 % ДИ: 2,2; 7,9) и 3,5 (95 % ДИ: 1,8; 6,6) соответственно.

Эпизодическая мигрень

В клиническом исследовании пациентов с эпизодической мигренью эффективность применения препарата оценивалась на основании изменения среднемесячного количества дней с мигренью в течение месяцев 4–6 относительно исходного уровня. Вторичными показателями эффективности служили снижение на 50–100 % относительно исходного уровня среднего количества ДММ (ответ ≥50 %), изменение относительно исходного уровня среднего количества дней в течение месяца, в которые пациенты применяли специфические препараты для купирования приступа мигрени, и изменение относительно исходного уровня показателей по двум доменам опросника MPFID (Дневник влияния мигрени на физическую активность), связанных с ухудшением физического состояния (УФС) и повседневной активностью (ПА). Опросник MPFID — это инструмент для оценки исходов, сообщаемых пациентами, который позволяет измерить влияние мигрени на физическое функционирование (физическую активность). Он содержит 13 пунктов для оценки влияния мигрени в течение прошедших 24 часов на два аспекта физического функционирования, представляющих интерес — влияние на повседневную активность (ПА: 7 пунктов, например трудности с выполнением действий, требующих концентрации внимания) и ухудшение физического состояния (УФС: 5 пунктов, например трудности с выполнением действий, требующих физических усилий), а также один общий пункт для оценки влияния на повседневную активность в целом. Пациенты ежедневно оценивают время, в течение которого они ощущали влияние мигрени, или уровень затруднений, связанных с мигренью. Показатели по шкале MPFID за месяц усредняются по дням с мигренью и без мигрени;

при этом чем выше показатель, тем в большей степени мигрень влияет на домены ПА и УФС.

На рисунке 2 и в таблице 2 приведены ключевые результаты исследования.

Рисунок 2. Динамика изменения количества дней с мигренью в течение месяца относительно исходного уровня в исследовании пациентов с эпизодической мигренью.

ДИ — доверительный интервал;

ДММ — количество дней с мигренью в течение месяца; MPFID — дневник влияния мигрени на физическую активность.

a Все p-значения представлены в виде нескорректированных значений и после коррекции на множественность сравнений являются статистически значимыми.

b Среднеквадратичное среднее изменение в месяцы 4–6 относительно исходного уровня, межгрупповая разница и p-значение основаны на линейной модели смешанных эффектов, в которую включены исследуемая группа, значение на исходном уровне, факторы стратификации (регион [Северная Америка или другой] и применение в прошлом лекарственных препаратов для профилактики мигрени [применялись, применялись в прошлом, применяются в настоящее время в качестве сопутствующих препаратов]), плановый визит и взаимодействие «исследуемая группа-плановый визит»; вменения отсутствующих данных не проводили.

c Отношение шансов и p-значение для пациентов с ответом ≥50 % в месяцы 4–6 основано на стратифицированном критерии Кохрана-Мэнтела-Ханцеля после вменения отсутствующих данных, которые считались отсутствием ответа.

d Апостериорный анализ;

никакой проверки гипотезы не проводили.

e К специфическим препаратам от мигрени относятся триптаны и производные эрготамина.

f Снижение на ≥5 среднего месячного показателя УФС и ПА по сравнению с исходным показателем.

У пациентов, у которых не было достигнуто клинического ответа на один или несколько методов профилактического лечения, разница сокращения ДММ, наблюдаемая между дозой 140 мг и плацебо, составила -2,5 (95 % ДИ: -3,4; -1,7) и между дозой 70 мг и плацебо -2,0 (95 % ДИ: -2,8; -1,2). Также доля пациентов, у которых достигнуто сокращение ДММ на 50 % была больше по сравнению с группой плацебо (39,7 % для 140 мг и 38,6 % для 70 мг, при отношении шансов 3,1 [95 % ДИ: 1,7; 5,5] и 2,9 [95 % ДИ: 1,6; 5,3] соответственно).

На страницу препарата ИРИНЭКС

Предыдущий пункт описания препарата ИРИНЭКС

Следующий пункт описания препарата ИРИНЭКС