ИНВИРАЗА (ТАБЛЕТКИ) - Взаимодействие с другими лекарственными средствами

В большинстве проведенных исследований по лекарственному взаимодействию изучалось применение препарата Инвираза в неусиленном режиме. Информация по применению препарата Инвираза в комбинации с ритонавиром (усиленный режим) ограничена. Результаты, полученные в ходе исследований по применению препарата Инвираза в неусиленном режиме, могут полностью не отражать эффекты применения препарата Инвираза в комбинации с ритонавиром. В данном разделе представлена полная информация о взаимодействии лекарственных препаратов, включая данные исследований, проводимых с применением саквинавира в мягких желатиновых капсулах, ранее представленного на рынке.

Саквинавир метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома P450 и является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp).

Препараты, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 или влияют на активность изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина, могут изменить фармакокинетику саквинавира. Аналогично саквинавир может изменить фармакокинетику других препаратов, являющихся субстратом изофермента CYP3A4 или Р-гликопротеина.

Ритонавир, как мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, может оказывать влияние на фармакокинетику других препаратов. При назначении комбинированной терапии следует учитывать возможные взаимодействия с ритонавиром. Учитывая результаты, полученные при применении препарата Инвираз в комбинации с ритонавиром здоровыми добровольцами в отношении дозозависимого удлинения интервалов QT и PR (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания», «Фармакотерапевтическая группа»), аддитивные эффекты в отношении удлинения интервалов QT и PR могут возникать при применении препаратов следующих классов: антиаритмические средства IA или III класса, нейролептики, трициклические антидепрессанты, ингибиторы фос-фодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5), отдельные антибактериальные и антигистаминные препараты, а также другие лекарственные препараты (см. ниже). Эти аддитивные эффекты могут привести к увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, особенно аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade des pointes). Таким образом, следует избегать совместного приёма препарата Инвираза в комбинации с ритонавиром и перечисленных лекарственных препаратов, при наличии других альтернативных терапевтических возможностей. Строго противопоказаны лекарственные препараты, одновременно обладающие фармакокинетическим взаимодействием с препаратом Инвираза в комбинации с ритонавиром и способностью удлинять интервалы QT и PR. Не рекомендуется комбинировать препарат Инвираза и ритонавир с другими лекарственными препаратами, обладающими известным пролонгирующим действием в отношении интервалов QT и PR. Следовательно, в случае крайней необходимости подобная комбинация должна использоваться с осторожностью.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Диданозин

Саквинавир/ритонавир (усиленный режим): однократный прием диданозина в дозе 400 мг приводил к уменьшению AUC и Cmax саквинавира, принимаемого в комбинации с ритонавиром (1600 мг/100 мг 4 раза в день на протяжении 2 недель) здоровыми добровольцами, примерно на 30 % и 25%, соответственно, однако не оказывал влияния на минимальную концентрацию (Cmjn) саквинавира. Эти изменения, вероятно, не имеют определённой клинической значимости. Коррекция дозы в таких случаях не требуется.

Монотерапия саквинавиром (неусиленный режим): взаимодействие между саквинавиром и диданозином не изучалось.

Тенофовир

Саквинавир/ритонавир: одновременный приём тенофовира дизопроксила фумарата с препаратом Инвираза в комбинации с ритонавиром не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию саквинавира. Прием тенофовира дизопроксила фумарата в дозе 300 мг один раз в день приводил к уменьшению AUC и Cmax саквинавира (препарат Инвираза в комбинации с ритонавиром 1000/100 мг два раза в день) на 1 % и 7%, соответственно. Однако эти изменения не являются клинически значимыми. Коррекция дозы в таких случаях не требуется. Залцитабин и/или зидовудин

Монотерапия саквинавиром: одновременный приём залцитабина и/или зидовудина с сак-винавиром не оказывает влияния на фармакокинетические параметры этих препаратов. Коррекция дозы в таких случаях не требуется.

Саквинавир/ритонавир: в настоящее время нет завершенных исследований, изучающих изменения фармакокинетических параметров при одновременном назначении данных лекарственных препаратов.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскринтазы

Делавирдин

Монотерапия саквинавиром: одновременный приём приводит к повышению AUC саквинавира на 348 %, что в некоторых случаях может сопровождаться увеличением «печеночных» трансаминаз. В настоящее время информация о безопасности применения такой комбинации лекарственных препаратов ограничена, а данные по эффективности отсутствуют. При комбинированной терапии с делавирдином рекомендуется контроль функции печени.

Саквинавир/ритонавир: взаимодействие между препаратом Инвираза в комбинации с ритонавиром и делавирдином не изучалось.

Эфавиренз

Монотерапия саквинавиром: одновременный приём эфавиренза (600 мг) и саквинавира (1200 мг 3 раза в сутки) уменьшал AUC саквинавира на 62 %, а Cmax саквинавира на 50 %. Концентрации эфавиренза также снижались на 10 %, однако это снижение не является клинически значимым. В связи с данными результатами, саквинавир следует применять в комбинации с эфавирензом, только если концентрация саквинавира в крови повышается при приёме других антиретровирусных препаратов, например, ритонавира.

Саквинавир/ритонавир: клинически значимых отклонений в концентрациях саквинавира или эфавиренза не отмечено. Коррекция дозы в таких случаях не требуется.

Невирапин

Монотерапия саквинавиром: одновременный приём невирапина и препарата Инвираза уменьшал AUC саквинавира на 24 %, но не оказывал влияния на AUC невирапина. Эти изменения не являются клинически значимыми. Коррекция дозы в таких случаях не требуется. Саквинавир/ритонавир: взаимодействие между препаратом Инвираза в комбинации с ритонавиром и невирапином не изучалось.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Атазанавир

Саквинавир/атазанавир: одновременный приём атазанавира и препарата Инвираза в комбинации с ритонавиром (1600/100 мг 1 раз в сутки) вызывал значительные изменения экспозиции саквинавира и ритонавира (AUC и Сmax повышались на 60 % и 42% соответственно, AUC и Сmax повышались на 41 % и 34% соответственно). Одновременный приём препарата Инвираза в комбинации с ритонавиром и атазанавиром противопоказан в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий.

Фосампренавир

Саквинавир/ритонавир: одновременный приём фосампренавира и препарата Инвираза в комбинации с ритонавиром (1000/100 мг) не вызывал клинически значимых изменений экспозиции саквинавира (AUC и С max саквинавира уменьшались соответственно на 15 % и 9%, a Cmin саквинавира уменьшалась на 24 %, но тем не менее оставалась выше порога терапевтической эффективности). Коррекция дозы не требуется.

Индинавир

Монотерапия саквииавиром: одновременное применение индинавира (800 мг 3 раза в день) и однократной дозы препарата Инвираза или саквинавира (600-1200 мг) привело к увеличению AUC0-24 саквинавира в плазме в 4.6-7.2 раза. Концентрация индинавира в плазме не изменялась. В настоящее время данные по безопасности и эффективности такой комбинации препаратов отсутствуют. Соответствующие дозы для данной комбинации лекарственных препаратов не установлены.

Саквинавир/ритонавир: прием низких доз ритонавира приводит к увеличению концентрации индинавира, что может привести к развитию нефролитиаза.

Лопинавир/ритонавир

Саквинавир/ритонавир: прием лопинавира в дозе 400 мг не приводил к изменению фар- макокинетических параметров саквинавира, принимаемого в комбинации с ритонавиром (равновесные значения AUC 0-12 саквинавира — 15130 и 16977 нг*ч/мл, Сmax 2410 и 2300 нг/мл и Cmin 427 и 543 нг/мл соответственно в комбинации с лопинавиром и без него), но значительно уменьшал экспозицию ритонавира. Тем не менее, эффективность ритонавира в этом случае оставалась прежней. Концентрации лопинавира в плазме не изменялись (по сравнению с данными предыдущих исследований комбинации лопинавир/ритонавир).

Возможно развитие аддитивного эффекта на удлинение интервалов QT и/или PR при применении с препаратом Инвираза в комбинации с ритонавиром. Одновременный приём препарата Инвираза в комбинации с ритонавиром и лопинавиром противопоказан в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий (см. раздел «Особые указания»).

Нелфинавир

Неусиленный саквинавир: схема терапии, включающая саквинавир (1200 мг 3 раза в сутки) и нелфинавир (750 мг 3 раза в сутки) дополнительно к 2 нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, приводила к более длительному ответу (пролонгирование времени до вирусологического рецидива). Наблюдалось 392 % и 179% увеличение AUC и Сmax саквинавира, соответственно. AUC нелфинавира увеличивалась на 18 %, Сmax не изменялась. При одновременном применении нелфинавира и саквинавира умеренно увеличивалась частота возникновения диареи.

Саквинавир/ритонавир: применение саквинавира в комбинации с ритонавиром и нелфинавиром не рекомендуется.

Ритонавир

Саквинавир не оказывает влияние на фармакокинетику ритонавира после однократного или многократного приёма у здоровых добровольцев.

Ритонавир значительно ингибирует метаболизм саквинавира, что приводит к более высоким концентрациям саквинавира в плазме. Равновесные значения AUCo-24 и Сmax саквинавира у пациентов после приёма препарата Инвираза в дозе 600 мг 3 раза в день составляли 2598 нг*ч/мл и 197 нг/мл, соответственно.

При приёме 1000 мг препарата Инвираза в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки равновесные значения AUCo-24, Сmах и Сmin равны 29214 нг*ч/мл, 2623 нг/мл и 371 нг/мл, соответственно.

При приёме саквинавира или препарата Инвираза8 в комбинации с ритонавиром в дозе 1000 мг/100 мг 2 раза в день системная экспозиция саквинавира на протяжении 24- часового периода была сходна или превышала его экспозицию при приёме саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза в день. Коррекция дозы не требуется.

Типранавир

Саквинавир/ритонавир: не рекомендуется комбинированная терапия, так как типранавир, усиленный небольшими дозами ритонавира, снижает Сmin саквинавира на 78 % (клиническая значимость этого снижения не установлена). Если, тем не менее, принято решение о необходимости назначения данной комбинации препаратов, настоятельно рекомендуется проводить мониторирование концентраций саквинавира в плазме.

Ингибиторы слияния

Энфувиртид

Саквинавир/ритонавир: одновременное применение энфувиртида и саквинавира в комбинации с ритонавиром (1000 мг/100 мг 2 раза в день) не привело к клинически значимым изменениям фармакокинетики данных препаратов. Коррекция дозы не требуется.

Монотерапия саквинавиром: взаимодействие между саквинавиром и энфувиртидом не изучалось.

Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5

Маравирок

Саквинавир/ритонавир: при одновременном приёме саквинавира, ритонавира (1000 мг/100 мг 2 раза в сутки) и маравирока (100 мг 2 раза в сутки) экспозиция маравирока изменялась незначительно (AUC12 и Сmax увеличиваются на 9.77 % и 4.78%, соответственно). Влияние на концентрацию саквинавира и ритонавира не измерялось и не ожидается. Коррекция дозы препарата Инвираза и ритонавира не требуется. Доза маравирока должна составлять 150 мг 2 раза в сутки, необходимо наблюдение за пациентом.

Другие лекарственные препараты Альфа 1-адреноблокаторы

Алфузозин

Саквинавир/ритонавир: возможно повышение концентрации алфузозина в плазме крови. Совместное применение алфузозина и саквинавира в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием артериальной гипотензии. Антиаритмические средства

Бепридил, лидокаин, хинидин, амиодарон, флекаинид, пропафенон

Саквинавир/ритонавир: концентрации бепридила, лидокаина (при системном применении), хинидина, амиодарона, флекаинида, пропафенона могут увеличиться. Данные антиаритмические средства противопоказаны для совместного применения с препаратом Инвираза в комбинации с ритонавиром в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»)/

Ибутилид, соталол

Саквинавир/ритонавир: совместное применение с препаратом Инвираза и ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. Противоподагрические средства

Колхицин

Саквинавир/ритонавир: совместное применение колхицина и препарата Инвираза в комбинации с ритонавиром может вызвать повышение концентрации колхицина в плазме крови и не рекомендуется в связи с возможным увеличением токсичности колхицина (нейромышечные нарушения, в частности рабдомиолиз), особенно у пациентов с нарушением функции печени и почек.

Антикоагулянты

Варфарин

Саквинавир/ритонавир: концентрации варфарина могут изменяться, необходимо контролировать международное нормализованное отношение (MHO).

Противоэпилептические средства

Карбамазеgин, фенобарбитал, фенитоин

Монотерапия саквинавиром: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин — индукторы микросомальных ферментов печени (изофермента CYP3A4) могут снижать концентрацию саквинавира в плазме.

Саквинавир/ритонавир: взаимодействие с препаратом Инвираза в комбинации с ритонавиром и этими препаратами не изучалось.

Антидепрессанты

Трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин)

Саквинавир/ритонавир: ритонавир может увеличивать концентрацию трициклических антидепрессантов. Совместное применение с препаратом Инвираза и ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий.

Нефазодон

Саквинавир/ритонавир: нефазодон, как ингибитор изофермента CYP3A4, может увеличивать концентрацию саквинавира. Применение данной комбинации не рекомендуется.

Тразодон

Саквинавир/ритонавир: одновременный приём тразодона и препарата Инвираза в комбинации с ритонавиром может приводить к увеличению концентраций тразодона в плазме. При одновременном применении тразодона и ритонавира наблюдались такие нежелательные реакции как тошнота, головокружение, снижение артериального давления и обморок. Тразодон противопоказан для применения с препаратом Инвираза в комбинации с ритонавиром в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Антигистаминные средства

Терфенадин, астемизол

Одновременный приём терфенадина и саквинавира приводит к увеличению AUC терфенадина в плазме, что ассоциируется с удлинением интервала QTc. Терфенадин противопоказан пациентам, принимающим саквинавир в комбинации с ритонавиром.

Из-за высокой вероятности аналогичного взаимодействия, саквинавир в комбинации с ритонавиром также не следует назначать вместе с астемизолом.

Противомикробные средства

Кларитромицин

Монотерапия саквинавиром: при одновременном применении кларитромицина (по 500 мг 2 раза в сутки) и саквинавира (по 1200 мг 3 раза в сутки) отмечалось увеличение AUC и Сmax саквинавира на 177 % и 187%, соответственно. Значения AUC и Сmax кларитромицина увеличились примерно на 40 % по сравнению с монотерапией кларитромицином. Совместное применение с препаратом Инвираза и ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий.

Саквинавир/ритонавир: взаимодействие между саквинавиром в комбинации с ритонавиром и кларитромицином не изучалось.

Эритромицин

Монотерапия саквииавиром: при одновременном применении эритромицина (250 мг 4 раза в день) и саквинавира (1200 мг 3 раза в день) отмечалось увеличение AUC и Сmax саквинавира на 99 % и 106%. При одновременном применении этих препаратов коррекции доз не требуется.

Саквинавир/ритонавир: взаимодействие между саквинавиром в комбинации с ритонавиром и эритромицином не изучалось. Возможно развитие аддитивного эффекта в отношении удлинения интервалов QT и/или PR при применении с препаратом Инвираза в комбинации с ритонавиром (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). Одновременное применение с препаратом Инвираза в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий.

Стрептограмины (хинупристин/далфопристин)

Саквинавир/ритонавир: ингибируют изофермент CYP3A4, могут увеличивать концентрацию саквинавира. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется контролировать состояние пациента с целью выявления токсичности саквинавира.

Пентамидин, спарфлоксацин

Саквинавир/ритонавир: одновременное применение с препаратом Инвираза в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий.

Фузидовая кислота

Взаимодействие между препаратом Инвираза в комбинации с ритонавиром и фузидовой кислотой не изучалось. Одновременное применение этих препаратов может вызвать увеличение плазменной концентрации фузидовой кислоты и саквинавира/ритонавира. Одно временное использование фузидовой кислоты и саквинавира/ритонавира не рекомендуется из-за возможного увеличения токсичности обоих препаратов.

Противогрибковые средства

Кетоконазол

Монотерапия саквинавиром: при одновременном применении кетоконазола (200 мг в сутки) и препарата Инвираза отмечается увеличение концентрации саквинавира в плазме в 1.5 раза. Увеличение периода полувыведения или изменение скорости абсорбции не отмечалось. Прием саквинавира в дозе 600 мг три раза в день не влияет на фармакокинетику кетоконазола. Коррекции дозы при одновременном применении этих двух препаратов в изученных дозах не требуется.

Саквинавир/ритонавир: одновременное применение кетоконазола (200 мг в сутки) и препарата Инвираза в комбинации с ритонавиром (1000 мг/100 мг 2 раза в день) не привело к изменению равновесных значений AUC0-12 и Сmax саквинавира и ритонавира. При одновременном применении этих препаратов с кетоконазолом в дозе меньшей или равной 200 мг коррекции доз не требуется. Однако подобное применение (кетоконазол 200 мг в сутки и препарат Инвираза в комбинации с ритонавиром 1000 мг/100 мг 2 раза в день) привело к увеличению равновесных значений Сmax и AUC0-24 кетоконазола на 45 % (90% ДИ: 32- 59%) и 168 % (90% ДИ: 146-193%), соответственно. Эти данные необходимо учитывать при принятии решения о дозе кетоконазола в данной комбинации препаратов. Не рекомендуется назначение кетоконазола в дозах более 200 мг в день.

Итраконазол

Монотерапия саквинавиром: итраконазол, подобно кетоконазолу, является относительно мощным ингибитором изофермента CYP3A4, в связи с чем может наблюдаться схожее взаимодействие. При одновременном приёме итраконазола и саквинавира рекомендуется контролировать состояние пациента с целью выявления токсичности саквинавира. Саквинавир/ритонавир: взаимодействие между препаратом Инвираза, усиленном ритонавиром, и итраконазолом не изучалось.

Флуконазол, миконазол

Флуконазол и миконазол являются ингибиторами изофермента CYP3A4 и могу г увеличивать плазменные концентрации саквинавира. Специальные исследования данной комбинации препаратов не проводились.

Антимикобактериальные препараты

Рифабутин

Монотерапия саквинавиром: рифабутин снижает концентрацию саквинавира в плазме на 40 %. Монотерапию саквинавиром не следует применять одновременно с рифабутином (см. раздел «Особые указания»).

Саквинавир/ритонавир: при многократном режиме дозирования рифабутин (150 мг один раз в 3 дня) в комбинации с препаратом Инвираза и ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день) несколько уменьшал значения AUC0-12 и Сmах саквинавира на 13 % (90% ДИ: -31%- 9%) и на 15 % (90% ДИ: -32%-7%), соответственно, у здоровых добровольцев. Однако, рифабутин не оказывал влияния на AUC0-12 (90 % ДИ: -10% — 9%) и Сmах (90 % ДИ: -8% — 7%) ритонавира. Коррекция дозы не требуется.

Проводилась оценка влияния многократного режима дозирования препарата Инвираза в комбинации с ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день) на фармакокинетику рифабутина при применении его в дозе 150 мг один раз в 3 дня или в дозе 150 мг один раз в 4 дня по сравнению с монотерапией рифабутином 150 мг у здоровых добровольцев ежедневно.

При применении рифабутина в дозе 150 мг один раз в 3 дня в комбинации с препаратом Инвираза и ритонавиром значения AUC0-12 и Сmах активного вещества (рифабутин + 25- О-дезацетил-рифабутин) увеличились на 134 % (90% ДИ: 109%-162%) и на 130 % (90% ДИ: 98%-167%), соответственно. Экспозиция рифабутина увеличилась на 53 % (90% ДИ: 36%- 73%) для AUC0-72 и на 86 % (90% ДИ: 57%-119%) для Сmах. При применении рифабутина в дозе 150 мг один раз в 4 дня в комбинации с препаратом Инвираза и ритонавиром значения AUC0-96 и Сmахактивного вещества (рифабутин + 25-О-дезацетил-рифабутин) увеличились на 60 % (90% ДИ: 43%-79%) и на 111 % (90% ДИ: 75%-153%), соответственно. При данном режиме дозирования экспозиция рифабутина не изменилась для AUC0-96 (90 % ДИ: -10%-13%) и увеличилась на 68 % (90% ДИ: 38%-105%) для Сmах.

При оценке безопасности и эффективности сопутствующего приёма рифабутина с препаратом Инвираза и ритонавиром для лечения/профилактики туберкулёза или инфекции, вызванной Mycobacterium avium complex, необходимо учитывать литературные данные, указывающие на то, что частота дозирования рифабутина (один раз в 4 дня) у ВИЧ- инфицированных пациентов (в отличие от здоровых добровольцев) может быть недостаточной для предотвращения развития резистентности к рифабутину. Для расчёта концентрации рифабутина в крови при применении в дозе 150 мг через день использовались значения концентрации рифабутина, полученные при применении его в дозе 150 мг один раз в 3 дня или 4 дня в комбинации с препаратом Инвираза и ритонавиром в дозе 1000/100 мг 2 раза в день. Оказалось, что концентрация рифабутина при применении в комбинации с препаратом Инвираза и ритонавиром не отличалась от таковой при применении в той же дозе с другими ингибиторами протеазы, усиленными ритонавиром (дарунавир, лопинавир, фосампренавир).

Таким образом, рекомендованная доза рифабутина при применении в комбинации с препаратом Инвираза и ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день) составляет 150 мг через день. При данном режиме дозирования этих препаратов рекомендуется мониторирование активности «печеночных» ферментов, а также числа нейтрофилов (для выявления нейтропении) в крови.

Рифампицин

Монотерапия саквинавиром: одновременный приём рифампицина (600 мг один раз в день) уменьшает концентрацию саквинавира в плазме на 80 %. Одновременный приём рифампицина и саквинавира не рекомендуется, так как это может привести к снижению концентрации саквинавира ниже терапевтической.

Саквинавир/ритонавир: одновременный приём рифампицина у пациентов с туберкулёзом, принимающих саквинавир в комбинации с ритонавиром (1600 мг/200 мг в день), уменьшал AUC саквинавира на 50 %, однако концентрация саквинавира оставалась в пределах терапевтической. Также концентрация саквинавира оставалась в пределах терапевтической у пациентов с туберкулёзом, принимающих препарат Инвираза, усиленный ритонавиром, 1000/100 мг 2 раза в день и 450 мг рифампицина ежедневно или препарат Инвираза в комбинации с ритонавиром 400/400 мг два раза в день и рифампицин 600 мг ежедневно. При приёме подобной комбинации препаратов возникает возможность развития острой гепатоцеллюлярной токсичности, следовательно, рифампицин не следует применять у пациентов, принимающих препарат Инвираза в комбинации с ритонавиром в рамках антиретровирусной терапии.

Бензодиазепины

Мидазолам

Монотерапия саквинавиром: при одновременном пероральном приёме мидазолама (7.5 мг) саквинавир (1200 мг 3 раза в день) увеличивал Сmax и AUC мидазолама на 235 % и 514%, соответственно. Саквинавир увеличивал период полувыведения мидазолама с 4.3 до 10.9 ч и абсолютную биодоступность мидазолама с 41 до 90 %, что сопровождалось нарушением психомоторной активности и усилением седативного эффекта. При одновременном применении мидазолама и саквинавира дозу мидазолама следует существенно уменьшить и применять эту комбинацию с осторожностью. при внутривенном введении мидазолама (0.05 мг/кг) и приёме саквинавира клиренс мидазолама уменьшался на 56 %, а период полувыведения увеличился с 4.1 до 9.5 ч, при этом усиливалось лишь субъективное ощущение действия мидазолама.

саквинавир/ритонавир: при одновременном однократном приёме внутрь мидазолама (7.5 мг) через 2 недели приёма препарата инвираза / ритонавира (1000/100 мг два раза в день) наблюдалось увеличение сmах мидазолама в 4.3 раза и auc мидазолама в 12.4 раза. препарат инвираза / ритонавир увеличивали период полувыведения мидазолама с 4.7 до 14.9 ч. пероральный прием мидазолама противопоказан пациентам, принимающим саквинавир в комбинации с ритонавиром. следует соблюдать осторожность при парентеральном введении мидазолама пациентам, принимающим препарат инвираза. данные по одновременному приёму саквинавира в комбинации с ритонавиром и внутривенному введению мидазолама отсутствуют. на основании данных исследований по совместному применению модуляторов изофермента cyp3a4 и мидазолама при внутривенном пути введения можно предположить возможное увеличение плазменных концентраций мидазолама в 3-4 раза. одновременное применение препарата инвираза и внутривенное введение мидазолама следует проводить в палатах интенсивной терапии или в отделениях с возможностью своевременного проведения клинического мониторинга и адекватного лечения в случае угнетения дыхания и/или длительной седации. необходима коррекция дозы, особенно в случаях неоднократного введения мидазолама. алпразолам, дикалия клоразепат, диазепам и флуразепам

саквинавир/ритонавир: возможно увеличение концентрации бензодиазепинов и риск усиления их седативного эффекта. данные препараты рекомендуется применять с осторожностью, при необходимости следует уменьшить дозу бензодиазепинов.

триазолам

саквинавир/ритонавир: возможно увеличение концентрации триазолама в плазме. одновременное применение с препаратом инвираза в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с риском развития более продолжительной/чрезмерной седации и угнетения дыхания.

блокаторы «медленных» кальциевых каналов

фелодипин, нифедипин, никардипин, дилтиазем, нимодипин, верапамил, амлодипин, низолдшшн, исрадипин

саквинавир/ритонавир: возможно увеличение концентрации этих препаратов. данные препараты в комбинации с препаратом инвираза и ритонавиром следует применять с осторожностью, рекомендуется клиническое мониторирование состояния пациентов.

глюкокортикостероиды

дексаметазон

является индуктором изофермента cyp3a4 и может уменьшать концентрации саквинавира. при одновременном приёме эффективность саквинавира может снижаться. данные препараты рекомендуется с осторожностью.

взаимодействие между препаратом инвираза в комбинации с ритонавиром и дексамета- зоном не изучалось.

флутиказон, будесонид

описаны несколько случаев синдрома иценко-кушинга при одновременном применении этих глюкокортикостероидов (ингаляционный или интраназальный путь введения) и небольшой дозы ритонавира. при необходимости комбинированной терапии следует рассматривать возможность перевода пациентов на ингаляции бекламетазона.

неселективные антагонисты эндотелиновых рецепторов

бозентан

взаимодействие между препаратом инвираза и бозентаном не изучалось. при одновременном применении препарата инвираза в комбинации с ритонавиром и бозентана возможно увеличение концентрации бозентана и уменьшение концентрации саквинавира/ритонавира в плазме. в некоторых случаях может потребоваться коррекция дозы бозентана. в случае одновременного применения саквинавира/ритонавира и бозентана необходимо контролировать переносимость пациентом бозентана и противовирусной терапии.

сердечные гликозиды

дигоксин

одновременный приём однократной дозы дигоксина (0.5 мг) после двух недель приёма препарата инвираза в комбинации с ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день) привел к увеличению сmах и auc0-12 дигоксина на 27 % и 49%, соответственно. данные препараты рекомендуется применять с осторожностью. необходимо уменьшить дозу дигоксина и проводить мониторирование его концентраций в плазме.

алкалоиды спорыньи и их производные

дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин

одновременное применение этих препаратов с препаратом инвираза в комбинации с ритонавиром противопоказано, вследствие возможности развития острой токсичности. блокаторы н2-гистаминовых рецепторов ранитидин

монотерапия саквинавиром: при одновременном приёме препарата инвираза, ранитидина и пищи увеличивалась экспозиция саквинавира (auc на 67 %) по сравнению с приёмом только препарата инвираза и пищи. данные изменения не являются клинически значимыми. коррекция дозы не требуется.

саквинавир/ритонавир: взаимодействие между препаратом инвираза в комбинации с

ритонавиром и ранитидином не изучалось.

иммунодепрессанты

циклоспорин, такролимус, сиролимус

саквинавир/ритонавир: может увеличиваться концентрация иммунодепрессантов. рекомендуется мониторинг терапевтических концентраций циклоспорина, такролимуса, сиролимуса при одновременном приёме.

ингибиторы гмг-коа-редуктазы

саквинавир/ритонавир: наблюдается значительное увеличение концентрации симвастатина и ловастатина, что приводит к рабдомиолизу. симвастатин и ловастатин не следует применять в комбинации с саквинавиром/ритонавиром.

метаболизм аторвастатина и церивастатина в меньшей степени зависит от активности изофермента cyp3a4, в комбинации их следует использовать в меньших дозах, пациентов тщательно наблюдают на предмет развития миопатии (мышечная слабость, боль в мышцах, увеличение активности кфк).

правастатин и флувастатин не метаболизируются изоферментом cyp3a4. если показано применение ингибиторов гмг-коа-редуктазы, рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.

селективные бета2-адреномиметики продолжительного действия

салметерол

саквинавир/ритонавир: возможно увеличение концентрации салметерола в плазме. одновременное применение салметерола и препарата инвираза в комбинации с ритонавиром не рекомендуется из-за повышения риска развития сердечно-сосудистых осложнений, в частности, удлинения интервала qt, сердцебиения, синусовой тахикардии.

наркотические анальгетики

метадон

саквинавир/ритонавир: возможно развитие аддитивного эффекта на удлинение интервалов qt и/или pr при применении с препаратом инвираза в комбинации с ритонавиром. одновременное применение с препаратом инвираза в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий (см. разделы «противопоказания» и «особые указания»).

пероральные контрацептивы

этинилэстрадиол

саквинавир/ритонавир: снижает концентрацию этинилэстрадиола. следует использовать другие или дополнительные методы контрацепции.

ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ифдэ-5) силденафил

одновременное применение саквинавира (1200 мг 3 раза в день) и силденафила (однократный прием 100 мг), являющегося субстратом изофермента cyp3a4, привело к увеличению сmax и auc силденафила на 140 % и 210%, соответственно. силденафил не оказывал влияния на фармакокинетические параметры саквинавира. совместное применение с препаратом инвираза и ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий.

тадалафил

саквинавир/ритонавир: при одновременном приёме возможно увеличение концентраций тадалафила. совместное применение с препаратом инвираза и ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий.

варденафил

саквинавир/ритонавир: при одновременном приёме возможно увеличение концентраций варденафила. совместное применение с препаратом инвираза и ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий.

препараты, повышающие моторику желудочно-кишечного тракта

метоклопрамид

нет данных об уменьшении плазменной концентрации саквинавира при одновременном применении препаратов, стимулирующих прохождение пищи по пищеварительному тракту.

цизаприд

саквинавир/ритонавир: ожидается увеличение экспозиции цизаприда (auc) и удлинение интервала qtc, так как цизаприд метаболизируется по части cyp3a4. цизаприд противопоказан у пациентов, принимающих саквинавир в комбинации с ритонавиром, из- за возможного возникновения жизнеугрожающих аритмий (см. разделы "противопоказания« и »особые указания").

дифеманил

саквинавир/ритонавир: совместное применение с препаратом инвираза и ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий (см. раздел «противопоказания» и «особые указания»)

антипсихотические средства (нейролептики)

пимозид

саквинавир/ритонавир: увеличение экспозиции пимозида (auc), ассоциирующееся с аддитивным эффектом на удлинение интервала qt и/или pr (см. разделы «противопоказания» и «особые указания»). пимозид противопоказан у пациентов, принимающих саквинавир в комбинации с ритонавиром (см. раздел «противопоказания»).

кветиапин

взаимодействие кветиапина с препаратом инвираза в комбинации с ритонавиром не изучалось. одновременное применение с препаратом инвираза противопоказано вследствие риска увеличения токсичности кветиапина и тяжести нежелательных реакций (см. радел «противопоказания»).

клозапин, галоперидол, мезоридазин, фенотиазин, сертиндол, сультоприд, тиоридазин

саквинавир./ритонавир: одновременное применение с препаратом инвираза в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий.

ингибиторы протонного насоса

омепразол

саквинавир/ритонавир: одновременное применение омепразола (40 мг ежедневно) и препарата инвираза в комбинации с ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день) привело к увеличению равновесных значений auc и сmax саквинавира на 82 % (90% доверительный интервал (ди): 44%-131%) и 75% (90% ди: 38%-123%), соответственно. концентрации ритонавира в плазме значительно не изменились. данные об одновременном применении препарата инвираза в комбинации с ритонавиром и других ингибиторов протонного насоса отсутствуют. применение препарата инвираза в комбинации с ритонавиром одновременно с омепразолом или другими ингибиторами протонного насоса не рекомендуется.

вазодилататоры

винкамин (для внутривенного введения)

саквинавир/ритонавир: одновременное применение с препаратом инвираза в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий.

грейпфрутовый сок

монотерапия саквииавиром: увеличение экспозиции саквинавира у здоровых добровольцев при однократном приёме грейпфрутового сока на 50 % и на 100% при употреблении сока двойной концентрации, что не имеет клинического значения и не требует коррекции дозы саквинавира.

саквинавир/ритонавир: взаимодействие не изучалось.

фитопрепараты, содержащие зверобой продырявленный (hypericum perforatum)

монотерапия саквинавиром: некоторые фитопрепараты могут содержать компоненты, являющиеся ингибиторами или индукторами изофермента cyp3a4 или р-гликопротеина, и приводить к изменению фармакокинетики саквинавира. возможно уменьшение концентрации саквинавира в плазме, потеря вирусологического ответа и появление резистентности к одному из компонентов антиретровирусной терапии. фитопрепараты, содержащие зверобой продырявленный (hypericum perforatum), не следует применять у пациентов, принимающих препарат инвираза. индуцирующий эффект препаратов зверобоя продырявленного может сохраняться не менее 2-х недель после их отмены.

саквинавир/ритонавир: взаимодействие не изучалось.

лекарственные препараты и биологически активные добавки (бад), содержащие экстракт чеснока

монотерапия саквинавиром: возможно уменьшение концентрации саквинавира в плазме, потеря вирусологического ответа и появление резистентности к одному из компонентов антиретровирусной терапии. при одновременном приёме лекарственных препаратов или бад, содержащих экстракт чеснока (доза, примерно равная двум 4-х граммовым зубчикам чеснока) и саквинавира (1200 мг три раза в день), у здоровых добровольцев наблюдалось уменьшение auc саквинавира на 51 %, уменьшение средней минимальной концентрации саквинавира (8 ч после принятия дозы) на 49 % и уменьшение сmax на 54 %. лекарственные препараты и бад, содержащие экстракт чеснока, не следует применять у пациентов, принимающих саквинавир.

саквинавир/ритонавир: взаимодействие не изучалось. другие возможные взаимодействия

хотя специальных исследований не проводилось, одновременный приём саквинавира/ритонавира и других препаратов, являющихся субстратами изофермента cyp3a4 (дапсон, дизопирамид, хинин, фентанил, алфентанил), может повысить концентрации в плазме этих препаратов, поэтому прием таких комбинаций противопоказан в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий (см. разделы «противопоказания» и «особые указания»).

одновременный приём препарата инвираза в комбинации с ритонавиром с препаратами, являющимися субстратами р-гликопротеина (например, азитромицин), может привести к увеличению концентраций этих препаратов в плазме, поэтому при применении таких комбинаций следует наблюдать за состоянием пациента на предмет появления симптомов токсичности.

к увеличению концентраций саквинавира в плазме приводит также назначение комбинаций с ингибиторами изофермента cyp3a4. в таком случае, рекомендуется наблюдать за состоянием пациента на предмет появления симптомов токсичности. одновременный приём с препаратами, являющимися индукторами изофермента cyp3a4 или р-гликопротеина, напротив, может снизить концентрации саквинавира в плазме. информация об уменьшении концентраций саквинавира в плазме при совместном приёме с препаратами, уменьшающими время прохождения пищи по желудочно-кишечному тракту (например, метоклопрамид), отсутствует.

На страницу препарата ИНВИРАЗА (ТАБЛЕТКИ)

Предыдущий пункт описания препарата ИНВИРАЗА (ТАБЛЕТКИ)

Следующий пункт описания препарата ИНВИРАЗА (ТАБЛЕТКИ)