ИНВИРАЗА (ТАБЛЕТКИ) - Фармакокинетика

Всасывание

При приёме однократной дозы препарата 600 мг после приёма высококалорийной пищи абсолютная биодоступность саквинавира составляет 4 %, варьируя от 1% до 9%. Скорее всего биодоступность лимитирована сочетанием эффекта неполного всасывания и выраженным метаболизмом «первого прохождения» через печень. Было показано, что значение pH не играет большой роли в значительном увеличении биодоступности, наблюдающемся после приёма пищи.

При приёме многократных доз после еды (25-600 мг 3 раза в день) отмечалось большее увеличение экспозиции саквинавира (в 50 раз), чем при пропорциональном увеличении дозы (в 24 раза). После многократного приёма саквинавира (600 мг 3 раза в день) у ВИЧ-инфицированных пациентов площадь под кривой «концентрация–время» в равновесном состоянии (AUC) в 2.5 раза выше (95 % доверительный интервал (ДИ), 1.6-3.8), чем после однократного приёма.

У здоровых добровольцев AUC после приёма 600 мг саквинавира натощак составляла 24 нг * ч/мл (коэффициент вариации 33 %), после приёма пищи (48 г белка, 60 г углеводов, 57 г жиров, 1006 ккал) — 161 нг * ч/мл (коэффициент вариации 35 %). Прием пищи увеличивает максимальную концентрацию саквинавира с 3.0 нг/мл до 35.5 нг/мл и время её достижения с 2.4 до 3.8 ч. Подобное влияние пищи продолжается в течение 2 ч после еды. Поэтому прием препарата Инвираза необходимо осуществлять не позднее 2 ч после еды.

В перекрёстном исследовании у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших препарат Инвираза в комбинации с ритонавиром 1000/100 мг 2 раза в день сначала натощак (три последовательных приёма), а затем после приёма высококалорийной пищи (46 г жиров, 1091 ккал) (три последовательных приёма), AUCo-12 саквинавира равнялось 10320 нг * ч/мл и 34926 нг * ч/мл, соответственно. У всех пациентов (кроме одного) отмечалось достижение значений минимальной равновесной концентрации препарата (Cssmin) выше нижних значений терапевтического диапазона при приёме натощак. Тем не менее, препарат Инвираза в комбинации с ритонавиром следует принимать в течение 2 ч после еды. У ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших саквинавир 600 мг 3 раза в су гки после еды, AUC и максимальная концентрация в плазме (Cmax) примерно в два раза превосходили таковые у здоровых добровольцев при аналогичном режиме дозирования.

Саквинавир в мягких желатиновых капсулах 200 мг или саквинавир в таблетках, покрытых оболочкой, 500 мг в комбинации с ритонавиром в дозах 400/400 мг или 1000/100 мг дважды в день обеспечивают сходную или большую системную экспозицию саквинавира на протяжении 24 ч, чем при увеличении дозы саквинавира в мягких желатиновых капсулах 200 мг до 1200 мг/три раза в сутки.

У ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших терапию и начинающих получать терапию препаратом Инвираза / ритонавир в модифицированном режиме дозирования (500/100 мг дважды в день в течение первых 7 дней терапии с последующим увеличением дозы до 1000/100 мг дважды в день в течение последующих 7 дней терапии), системная экспозиция препарата Инвираза, как правило, достигала или превышала значения, наблюдавшиеся в равновесном состоянии при стандартном режиме дозирования препарата Инвираза / ритонавир в дозе 1000/100 мг дважды в день.

Диарея не влияет на всасывание саквинавира, а также и сам прием препарата не оказывает влияния на параметры желудочно-кишечной абсорбции.

Саквинавир является субстратом для белка множественной лекарственной устойчивости MDR1 (Р-гликопротеина).

Распределение

Хорошо распределяется в тканях. Средний объём распределения в равновесном состоянии после в/в введения 12 мг — 700 л (коэффициент вариации 39 %). Связь с белками плазмы -98 %, не зависит от концентрации препарата (15-700 нг/мл). Саквинавир (при приёме 600 мг 3 раза в день) не определяется в спинномозговой жидкости.

Метаболизм

Подвергается значительному печёночному метаболизму. Быстрый метаболизм до моно- и дигидроксилированных неактивных производных опосредуется через систему цитохрома P450 и осуществляется изоферментом CYP3A4, который отвечает за более чем 90 % печеночного метаболизма (исследования in vitro). После в/в введения 66 % циркулирующего саквинавира обнаруживается в неизменённом виде, остальная часть — в виде метаболитов, что соответствует экстенсивному метаболизму «первого прохождения» в печени. Системный клиренс после в/в инфузии 6, 36 и 72 мг саквинавира высокий и составляет 1.14 л/ч/кг (коэффициент вариации 12 %), что слегка превышает печёночный кровоток. Период полувыведения препарата из организма составляет 7 ч.

Выведение

Через 4 дня после приёма 14С-саквинавира внутрь (600 мг) 88 % и 1% радиоактивности обнаруживаются в кале и моче, соответственно.

Через 4 дня после внутривенного введения 14С-саквинавира (10.5 мг) 81 % и 3% радиоактивности обнаруживаются в кале и моче, соответственно.

После приёма внутрь 13 % циркулирующего в плазме саквинавира было представлено в неизменённом виде, остальная часть — в виде метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Фармакокинетика препарата Инвираза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.

Печеночная недостаточность

Влияние нарушения функции печени на равновесную фармакокинетику саквинавира в комбинации с ритонавиром изучалось при участии ВИЧ-инфицированных пациентов (N=7) с умеренным нарушением функции печени (класс В (7-9 баллов) по шкале Чайлд-Пью). Данное исследование включало в себя контрольную группу ВИЧ-инфицированных пациентов (N=7) с нормальной функцией печени, соответствующих исследуемым пациентам по возрасту, полу, массе тела и потреблению табака. У ВИЧ-инфицированных пациентов с умеренным нарушением функции печени средние (% коэффициент вариации) значения AUCo-12 и Cmax саквинавира составляли 24.3 (102 %) мг *ч/мл и 3.6 (83 %) мг/мл, соответственно. Соответствующие значения в контрольной группе составляли 28.5 (71 %) мг *ч/мл и 4.3 (68 %) мг/мл. Относительно AUC0-12 и Cmax среднее геометрическое фармакокинетических параметров у пациентов с нарушением функции печени к фармакокинетическим параметрам пациентов с нормальной функцией печени (90 % ДИ) составляло 0.7 (0.3-1.6), что позволяет предположить приблизительно 30 % уменьшение фармакокинетической экспозиции у пациентов с умеренным нарушением функции печени. У ВИЧ-инфицированных пациентов с умеренным нарушением функции печени коррекции дозы саквинавира не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

Не выявлено влияния пола на фармакокинетику препарата Инвираза при однократном пероральном приёме 600 мг у здоровых добровольцев. При исследовании биоэквивалентности саквинавира в капсулах 200 мг и таблетках, покрытых оболочкой, 500 мг в комбинации с ритонавиром обнаружена более высокая экспозиция саквинавира у женщин (AUC на 56 %, Cmax на 26 %), независимо от массы тела и возраста. Клинически значимых различий эффективности и безопасности зарегистрированного режима дозирования саквинавира у мужчин и женщин не выявлено. Терапия саквинавиром в комбинации с ритонавиром в дозах 1000/100 мг была признана безопасной и эффективной у обоих полов. Влияние расы на фармакокинетику саквинавира не изучалось.

Изучение фармакокинетических параметров у детей до 16 лет и взрослых старше 65 лет не проводилось.

Равновесная экспозиция саквинавира, наблюдавшаяся в педиатрических исследованиях, была существенно выше по сравнению с предшествующими данными, полученными у взрослых (у которых наблюдалось дозозависимое и экспозиционнозависимое удлиннение интервалов QT и PR).

На страницу препарата ИНВИРАЗА (ТАБЛЕТКИ)

Предыдущий пункт описания препарата ИНВИРАЗА (ТАБЛЕТКИ)

Следующий пункт описания препарата ИНВИРАЗА (ТАБЛЕТКИ)