ИНТЕЛЕНС - Фармакокинетика

Характеристики фармакокинетики этравирина изучались у взрослых здоровых добровольцев и у взрослых и детей с инфекцией ВИЧ-1, ранее получавших лечение. Концентрация этравирина в плазме была немного ниже (35–50 %) у пациентов с инфекцией ВИЧ-1 по сравнению со здоровыми добровольцами.

* Все пациенты с инфекцией ВИЧ-1, включённые в клинические исследования фазы III, получали комбинацию дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки в качестве базовой терапии. Таким образом, расчётные параметры фармакокинетики, указанные в таблице, учитывают снижение параметров фармакокинетики этравирина при одновременном применении этравирина и комбинации дарунавир/ритонавир.

Примечание: средняя скорректированная по связыванию с белками EC50 для клеток MT4, инфицированных ВИЧ-1/IIIB in vitro, составляет 4 нг/мл.

Абсорбция

Внутривенная форма введения этравирина недоступна, поэтому абсолютная биодоступность этравирина неизвестна. После приёма внутрь с пищей максимальная концентрация этравирина в плазме достигается в целом в течение 4 часов.

У здоровых добровольцев на всасывание этравирина не влияло применение внутрь ранитидина или омепразола, лекарственных средств, повышающих pH желудка.

Влияние пищи на всасывание

Системная экспозиция (AUC) этравирина снижалась приблизительно на 50 % при приёме натощак по сравнению с применением после приёма пищи. Таким образом, препарат Интеленс следует принимать после приёма пищи.

Распределение

Этравирин примерно на 99,9 % связывается с белками плазмы, в первую очередь с альбумином (99,6 %) и альфа-1-кислым гликопротеином (97,66 %–99,02 %) in vitro.Распределение этравирина в других жидкостях, отличных от плазмы (например, спинномозговую жидкость, секреты половых органов), у человека не изучалось.

Биотрансформация

В экспериментах с микросомами печени человека in vitro было отмечено, что этравирин подвергается в первую очередь окислительному метаболизму цитохромами печени системы CYP450 (CYP3A) и, в меньшей степени, семейством CYP2C, с последующей глюкуронизацией.

Элиминация

После приёма внутрь дозы меченного 14C-этравирина 93,7 % и 1,2 % введённой дозы обнаруживалось в кале и моче, соответственно. Неизменённый этравирин в кале составлял от 81,2 % до 86,4 % от введённой дозы. В моче неизменённый этравирин не был обнаружен. Конечный период полувыведения этравирина составлял примерно 30–40 часов.

Применение в особых популяциях

Дети (от 6 до 18 лет)Фармакокинетика этравирина была изучена у 101 пациента с ВИЧ-1 инфекцией в возрасте от 6 до 18 лет с массой тела не менее 16 кг, ранее получавших антиретровирусную терапию. Было показано, что системная экспозиция этравирина при применении дозы, соответствующей 5,2 мг/кг массы тела дважды в день, сравнима с таковой у взрослых, получавших препарат Интеленс в дозе 200 мг 2 раза в день.

Параметры фармакокинетики этравирина (AUC12 ч. и C0 ч.) представлены в таблице ниже.

Дети (младше 6 лет)Фармакокинетика этравирина у детей в возрасте младше 6 лет в настоящее время исследуется. На данный момент недостаточно данных, чтобы рекомендовать дозу для пациентов младше 6 лет с массой тела менее 16 кг.

Пациенты пожилого возраста

Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики у пациентов с ВИЧ-инфекцией, фармакокинетика этравирина значительно не различалась в изученном возрастном диапазоне (от 18 до 77 лет), при этом 6 субъектов были в возрасте 65 лет или старше.

Влияние пола

Не наблюдалось значительной разницы фармакокинетических параметров между мужчинами и женщинами. В исследования было включено ограниченное число женщин.

Влияние расы

Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики этравирина у пациентов с ВИЧ-инфекцией, раса не оказывала влияния на системную концентрацию этравирина в плазме у представителей европеоидной и негроидной рас, а также латиноамериканцев. Фармакокинетика у других рас изучена недостаточно.

Нарушения функции печени

Этравирин метаболизируется и выводится в первую очередь печенью. В исследовании, где проводилось сравнение 8 пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести (класс A по шкале Чайлд-Пью) с 8 соответствующими контрольными участниками и 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) с 8 соответствующими контрольными участниками, фармакокинетические показатели при использовании различных доз этравирина не отличались у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести. Однако, концентрация несвязанного этравирина не измерялась. Можно ожидать повышение концентрации несвязанного этравирина. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени не требуется, однако, следует соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции печени средней степени. Применение препарата Интеленс не изучалось у лиц с тяжёлым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) и поэтому противопоказано.

Ко-инфекция вирусами гепатита B и/или CСогласно результатам анализа популяционной фармакокинетики в исследованиях DUET-1 и DUET-2, отмечалось снижение клиренса (потенциально приводящее к повышению экспозиции и изменению профиля безопасности) этравирина у пациентов с инфекцией ВИЧ-1 и ко-инфекцией вирусами гепатита B и/или C. В связи с тем, что данные о применении у пациентов с ко-инфекцией вирусами гепатита B и/или C ограничены, следует соблюдать осторожность при применении препарата Интеленс у указанных групп пациентов.

Нарушения функции почек

Фармакокинетика этравирина не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью. Согласно результатам масс-балансового исследования 14C-этравирина с радиоактивной меткой, с мочой выводится менее 1,2 % введённой дозы этравирина. Неизменённый препарат в моче не выявлялся, поэтому влияние нарушения функции почек на выведение этравирина должно быть минимальным.

Поскольку этравирин значительно связывается с белками плазмы, возможность его значительного выведения с помощью гемодиализа или перитонеального диализа маловероятна.

Беременность и послеродовый период

В исследовании ТМС114HIV3015 изучалось применение этравирина в дозе 200 мг 2 раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у 15 беременных женщин во II и III триместрах беременности, а также в послеродовом периоде. Общая системная экспозиция этравирина в плазме после приёма 200 мг 2 раза в сутки в рамках схемы антиретровирусной терапии в целом была выше во время беременности, чем после родов. Разница была менее выраженной для концентрации свободного этравирина.

У женщин, получавших этравирин по 200 мг 2 раза в сутки, во время беременности по сравнению с послеродовым периодом отмечались более высокие средние показатели максимальной концентрации в плазме (Cmax), AUC12 ч и минимальной концентрации в плазме (Cmin). Эти параметры были сравнимы между вторым и третьим триместрами беременности.

а. n = 9 для AUC12 ч.

Каждая пациентка служила своим собственным контролем, и при внутрисубъектных сравнениях общие значения Cmin, Cmax и AUC12 ч. этравирина были в 1,2, 1,4 и 1,4 раза выше, соответственно, во втором триместре беременности по сравнению с послеродовым периодом, и в 1,1, 1,4 и 1,2 раза выше, соответственно, в третьем триместре беременности по сравнению с послеродовым периодом.

На страницу препарата ИНТЕЛЕНС

Предыдущий пункт описания препарата ИНТЕЛЕНС

Следующий пункт описания препарата ИНТЕЛЕНС