ИНТЕЛЕНС (ТАБЛЕТКИ) - инструкция по применению

Навигация по инструкции препарата

1. Регистрационный номер
2. Торговое наименование
3. Международное непатентованное наименование
4. Лекарственная форма
5. Состав
6. Описание
7. Фармакотерапевтическая группа
8. Код АТХ
9. Фармакодинамика
10. Фармакокинетика
11. Показания к применению
12. Противопоказания
13. С осторожностью
14. Применение при беременности и в период грудного вскармливания
15. Способ применения и дозы
16. Побочное действие
17. Передозировка
18. Взаимодействие с другими лекарственными средствами
19. Особые указания
20. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
21. Форма выпуска
22. Хранение
23. Срок годности
24. Условия отпуска из аптек
25. Производитель

Регистрационный номер

ЛСР-004579/08

Торговое наименование

Интеленс

Международное непатентованное наименование

Этравирин

Лекарственная форма

таблетки

Состав

Активное вещество: каждая таблетка содержит 100 мг этравирина.

Вспомогательные вещества: гипромеллоза — 300 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 194,4 мг, кремния диоксид коллоидный — 1,6 мг, кроскармеллоза натрия — 40 мг, магния стеарат — 4 мг, лактозы моногидрат — 160 мг.

Описание

Белые или почти белые овальные таблетки с гравировкой “Т125” с одной стороны и “100” с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное [ВИЧ] средство

Код АТХ

J05AG04

Фармакодинамика

Механизм действия

Этравирин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека — ВИЧ-1. Этравирин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-зависимую и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента.

Противовирусная активность in vitro

Этравирин активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях, периферических мононуклеарных клетках человека и в моноцитах/макрофагах человека.

Этравирин обладает противовирусной активностью in vitro в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (субтипы A, B, C, D, E, F, G) и первичных изолятов группы О, для которых его средняя эффективная концентрация (ЕС50) варьируется от 0,7 до 21,7 нМ. Этравирин не является антагонистом какого-либо из изученных антиретровирусных препаратов. Он обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром;

с нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы: зальцитабином, диданозином, ставудином, абакавиром и тенофовиром;

с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эфавирензом, делавирдином и невирапином, в комбинации с ингибитором слияния энфувиртидом, ингибитором интегразы ралтегравиром и антагонистом рецепторов CCR5 маравироком.

Этравирин даёт синергичный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эмтрицитабином, ламивудином и зидовудином.

Резистентность

Этравирин продемонстрировал сильную противовирусную активность в отношении 56 из 65 штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в положениях RT, связанной с резистентностью к ННИОТ, включая наиболее распространённые мутации K103N и Y181C. Аминокислотными заменами, которые вызывают самую высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, являются мутации Y181I (13-кратное изменение значения ЕС50) и Y181V (17-кратное изменение значения ЕС50). Противовирусная активность этравирина в культурах клеток против 24 штаммов ВИЧ-1 с множественными аминокислотными заменами, вызывающими резистентность к ННИОТ и/или к ингибиторам протеазы, сходна с активностью против дикого штамма ВИЧ-1.

Селекция in vitro резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных субтипов, а также селекция штаммов ВИЧ-1, резистентных к ННИОТ, происходила как при высоком, так и при низком вирусном инокуляте. Развитие резистентности к этравирину обычно требовало множественных мутаций обратной транскриптазы, из которых чаще всего встречались следующие: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C и M230I.

Мутациями, которые чаще всего возникали у пациентов с неудачным вирусологическим результатом лечения комбинациями, содержащими этравирин, были V179F, V179I, Y181C.

Перекрёстная резистентность

Была выявлена ограниченная перекрёстная резистентность между этравирином и эфавирензомin vitro у 3 из 65 мутантных штаммов ВИЧ-1, несущих мутацию, которая вызывает резистентность к ННИОТ. У других штаммов положения аминокислот, связанные со сниженной чувствительностью к этравирину и эфавирензу, были разными. Этравирин сохраняет ЕС50 <10 нмоль против 83 % из 6171 клинического изолята, резистентного к делавирдину, эфавирензу и/или невирапину. Не рекомендуется проводить лечение делавирдином, эфавирензом и/или невирапином пациентов, у которых режим, содержащий этравирин, оказался неэффективным с вирусологической точки зрения.

Фармакокинетика

Всасывание

После приёма внутрь с пищей максимальная концентрация этравирина в плазме достигается в течение 4 ч.

У здоровых людей абсорбция этравирина не зависит от одновременного приёма внутрь ранитидина или омепразола, которые повышают pH содержимого желудка.

Концентрация этравирина не зависит от вида принимаемой пищи (нормальной калорийности — 561 кКал или жирной пищи — 1160 кКал). Концентрация препарата была ниже, когда его применяли до еды (на 17 %), или натощак (на 51%) по сравнению с его приёмом после еды. Таким образом, для поддержания оптимальной концентрации этравирина в плазме необходимо принимать препарат после еды.

Распределение

In vitro около 99,9 % этравирина связывается белками плазмы крови, преимущественно с альбумином (99,6 %) и с α1-кислым гликопротеином (97,66 — 99,02 %). Распределение этравирина в других жидкостях (например, в цереброспинальной жидкости) у людей не изучали.

Метаболизм

Эксперименты in vitro с микросомами печени человека показали, что этравирин в основном подвергается окислительному метаболизму под действием печёночных изоферментов семейства CYP3A и, в меньшей степени, под действием изоферментов семейства CYP2C, а вслед за этим происходит глюкуронирование.

Выведение

После приёма внутрь дозы меченого 14С-этравирина 93,7 % и 1,2% принятой дозы обнаруживались в кале и моче соответственно. На долю неизмененного этравирина в кале приходилось 81,2 — 86,4 % принятой дозы. В моче этравирин в неизменённом виде не обнаружен. Конечный элиминационный период этравирина составляет около 30 — 40 ч.

Особые группы пациентов

Дети и подростки (от 6 до 18 лет)

Фармакокинетика этравирина изучалась у 101 ВИЧ-1-инфицированного пациента данной возрастной группы, которые ранее получали терапию против ВИЧ и имели массу тела не менее 16 кг. Было показано, что экспозиция препарата при применении дозы, соответствующей 5,2 мг/кг массы тела дважды в день, сравнима с таковой при применении препарата Интеленс взрослыми пациентами в дозе 200 мг дважды в день.

Дети (до 6 лет)

В настоящее время проводятся исследования фармакокинетики этравирина у пациентов данной возрастной группы.

Пожилые пациенты

Фармакокинетика этравирина не зависит от возраста исследуемых (от 18 до 77 лет).

Мужчины и женщины

Между мужчинами и женщинами не было обнаружено значимых различий фармакокинетики этравирина.

Раса

Было показано, что раса пациента не влияет на фармакокинетику этравирина.

Пациенты с нарушениями функции печени

Этравирин метаболизируется и элиминируется преимущественно печенью. Фармакокинетика этравирина не изменялась у пациентов с лёгкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени. Нет необходимости изменять дозу препарата Интеленс у данной категории пациентов. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетику Интеленс не изучали.

Пациенты, инфицированные вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С

Клиренс этравирина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, снижен. Исходя из профиля безопасности этравирина, не требуется коррекции дозы у данной категории пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетику этравирина не изучали. С мочой элиминируется менее 1,2 % принятой дозы этравирина. Этравирин в неизменённом виде в моче не обнаружен, следовательно, влияние нарушений функции почек на элиминацию этравирина минимально. Поскольку этравирин обладает очень высокой способностью связываться с белками плазмы, он вряд ли может удаляться из организма в сколько-нибудь значимых количествах посредством гемодиализа или перитонеального диализа.

Показания к применению

Лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека — ВИЧ-1, у взрослых пациентов, которые получали антиретровирусные препараты, включая больных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ) в составе комбинированной терапии.

Противопоказания

Гиперчувствительность к этравирину или любому компоненту препарата.

Детский возраст (до 18 лет).

Беременность и период грудного вскармливания.

Тяжелые нарушения функции печени (класс C по Чайлд-Пью).

Одновременное применение с препаратами, которые влияют на концентрацию этравирина в плазме крови и с препаратами, концентрация которых в плазме крови изменяется при совместном применении с этравирином: ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (эфавиренз, невирапин, делавирдин, рилпивирин);

ингибиторы протеазы без одновременного приёма низкой дозы ритонавира (нелфинавир, индинавир, саквинавир и другие, кроме фосампренавира);

ритонавир (при приёме в дозе 600 мг 2 раза в день);

комбинация типранавир/ритонавир;

противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин);

противотуберкулезные препараты (рифампицин, рифапентин);

лекарственные препараты, содержащие Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

С осторожностью

Пожилые пациенты.

Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения этравирина у беременных женщин не проводились. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного негативного влияния этравирина на течение беременности, внутриутробное развитие, роды и постнатальное развитие.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, способен ли этравирин проникать в грудное молоко. Вследствие возможности передачи ВИЧ от матери к ребенку при грудном вскармливании и возникновения у самих кормящих женщин потенциальных побочных эффектов этравирина, ВИЧ-инфицированные женщины должны воздерживаться от грудного вскармливания, если они принимают Интеленс.

Фертильность

В настоящее время нет данных о влиянии этравирина на фертильность человека.

Способ применения и дозы

Интеленс всегда следует применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Взрослые: внутрь по 200 мг (2 таблетки) 2 раза в день после еды. Максимальная суточная доза — 400 мг. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой. Пациенты, испытывающиетрудности с проглатыванием таблеток Интеленс, могут измельчить их и размешать в стакане воды. В этом случае пациент должен немедленно выпить содержимое стакана. Для обеспечения приёма полной дозы стакан следует несколько раз ополаскивать водой и полностью выпивать содержимое. При этом следует избегать использования теплой (больше 40 °C) воды и газированных напитков.

Пожилые пациенты: имеется ограниченная информация о лечении препаратом Интеленс пациентов этой возрастной группы. Коррекции дозы не требуется.

У данной категории пациентов препарат Интеленс необходимо применять с осторожностью.

Пациенты с нарушениями функции печени: у пациентов с лёгким или умеренно выраженным нарушением функции печени (классы А или В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с умеренно выраженным нарушением функции печени. У пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетику препарата Интеленс не изучали.

Пациенты с нарушениями функции почек: у пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.

Если пациент забыл принять очередную дозу препарата Интеленс и вспомнил об этом не позже чем через 6 ч после обычного времени приёма препарата, то он должен как можно быстрее принять её после еды и затем принять следующую дозу в обычное для неё время. Если прошло более 6 ч после обычного времени приёма препарата, то пациент не должен принимать пропущенную дозу, а просто возобновить прием препарата по обычной схеме.

Побочное действие

Нежелательные лекарственные реакции, выявленные в ходе клинических исследований

Наиболее часто встречавшимися нежелательными реакциями были: сыпь (10 % в группе препарата Интеленс по сравнению с 3,5 % в группе плацебо), диарея (7 % в группе препарата Интеленс по сравнению с 11,3 % в группе плацебо), гипертриглицеридемия (6,3 % в группе препарата Интеленс по сравнению с 4,3 % в группе плацебо), тошнота (5,2 % в группе препарата Интеленс по сравнению с 4,8 % в группе плацебо).

Данные о безопасности применения препарата Интеленс, полученные из клинических исследований, систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости с использованием следующей классификации: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100), редкие (≥1/10000, <1/1000).

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Часто — инфаркт миокарда, повышение артериального давления;

Нечасто — фибрилляция предсердий, стенокардия, геморрагический инсульт.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы:

Часто — тромбоцитопения, анемия.

Со стороны нервной системы:

Часто — периферическая нейропатия, головная боль, тревога, бессонница;

Нечасто — судороги, обморок, амнезия, тремор, сонливость, парестезия, гипестезия, спутанность сознания, дезориентация, кошмарные сновидения, нарушения сна, в том числе гиперсомния, нервозность, патологические сновидения, нарушения концентрации внимания.

Со стороны органов чувств:

Нечасто — затуманенное зрение, вертиго.

Со стороны органов дыхания:

Нечасто — одышка при физической нагрузке, бронхоспазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто — гастроэзофагеальный рефлюкс, диарея, рвота, тошнота, боль в животе, метеоризм, гастрит;

Нечасто — панкреатит, кровавая рвота, стоматит, запор, сухость во рту, позывы к рвоте, вздутие живота.

Со стороны мочевыделительной системы:

Часто — почечная недостаточность.

Со стороны кожи и мягких тканей:

Очень часто — сыпь;

Часто — ночная потливость, липодистрофия;

Нечасто — отеки лица, гипергидроз, почесуха, сухость кожи, липодистрофия, ангионевротический отёк, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения метаболизма и питания:

Часто — сахарный диабет, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия;

Нечасто — анорексия, дислипидемия.

Нарушения общего характера:

Часто — усталость;

Нечасто — вялость.

Со стороны иммунной системы:

Нечасто — синдром восстановления иммунитета, гиперчувствительность на препарат.

Со стороны гепатобилиарной системы:

Нечасто — гепатит, жировая дистрофия печени, цитолитический гепатит, гепатомегалия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: гинекомастия.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности панкреатической амилазы, липазы, аланинаминотрансферазы (далее — АЛТ), аспартатаминотрансферазы (далее — АСТ) повышение концентрации креатинина, общего холестерина, липопротеинов низкой плотности, триглицеридов, глюкозы, и снижение числа нейтрофилов, лейкоцитов.

Самой частой причиной отмены препарата была кожная сыпь. Сыпь чаще всего была лёгкой или умеренно выраженной, обычно макулезной, макуло-папулёзной или эритематозной, как правило, возникала на второй неделе лечения и редко появлялась после 4-й недели. Чаще всего сыпь не требовала специального лечения и обычно исчезала в течение 1-2 недель на фоне продолжения лечения. Случаи возникновения сыпи на фоне терапии препаратом Интеленс чаще отмечались у женщин.

Умеренно выраженными побочными эффектами (не более чем у 0,5 % пациентов) были приобретенная липодистрофия, ангионевротический отёк, многоформная эритема и геморрагический инсульт. Редко (<0,1 %) наблюдался синдром Стивенса-Джонсона (менее 0,1 %) и очень редко — токсический эпидермальный некролиз (менее 0,01 %).

Дополнительная информация об особых популяциях пациентов

У пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, наблюдалось повышение активности АСТ и АЛТ. У данной группы пациентов препарат Интеленс необходимо применять с осторожностью.

Побочные действия, зарегистрированные в постмаркетинговом периоде: отмечались реакции гиперчувствительности, включая DRESS-симптом, характеризующийся сыпью, лихорадкой, эозинофилией и системными проявлениями (в том числе, но не только: сыпь тяжёлой степени или сыпь, сопровождающаяся повышением температуры тела, общее недомогание, усталость, боль в мышцах и суставах, буллезные поражения, поражение слизистой оболочки рта, конъюнктивит, гепатит, эозинофилия).

Со стороны костно-мышечной ткани: рабдомиолиз.

Передозировка

Данные о передозировке Интеленс у человека ограничены. Вероятно, что наиболее частыми симптомами передозировки будут наиболее часто наблюдавшиеся побочные действия, вызванные применением Интеленс, такие как сыпь, диарея, тошнота, головная боль. Специфического антидота этравирина не существует. Лечение передозировки состоит в проведении общей поддерживающей симптоматической терапии, включающей мониторинг основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. При необходимости этравирин можно удалить из желудка с помощью искусственной рвоты или посредством промывания желудка. С этой целью полезно также введение активированного угля. Этравирин обладает высокой способностью связываться с белками плазмы, и поэтому диализ, скорее всего, не приведёт к значимому удалению из организма активной субстанции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственные средства, влияющие на концентрацию этравирина в плазме

Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронированию под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозил-трансферазы. Лекарственные средства, индуцирующие изоферменты CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, могут ускорять клиренс этравирина, вследствие чего снижается его концентрация в плазме.

Одновременное применение препарата Интеленс и препаратов, которые ингибируют изоферменты CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, может замедлять клиренс этравирина и повышать его концентрацию в плазме.

Лекарственные средства, на метаболизм которых влияет этравирин

Этравирин является слабым индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное применение препарата Интеленс и препаратов, которые метаболизируются в основном изоферментом CYP3A4, может приводить к снижению концентраций таких препаратов в плазме и, следовательно, ослаблять или укорачивать их терапевтические эффекты.

Кроме того, этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Этравирин также является слабым ингибитором P-гликопротеина, но не является его субстратом.

Одновременное применение этравирина и препаратов, которые метаболизируются в основном изоферментами CYP2C9 или CYP2C19 или транспортируются с помощью P-гликопротеина, может повышать концентрацию таких препаратов в плазме и, следовательно, усиливать или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты.

Лекарственные взаимодействия этравирина с другими антиретровирусными препаратами Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, эфавиренз, невирапин, делавирдин, рилпивирин)

Не рекомендуется использовать Интеленс одновременно с другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

- Диданозин (400 мг 1 раз в день): комбинацию можно использовать без коррекции доз.

Диданозин принимают натощак, и поэтому его необходимо принимать за 1 ч до или через 2 ч после приёма препарата Интеленс (который следует принимать после еды).

- Тенофовир (300 мг 1 раз в день): комбинацию можно применять без коррекции доз.

- Другие (например: абакавир, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин) элиминируются преимущественно почками, и поэтому считается, что этравирин не взаимодействует с указанными препаратами. Данные комбинации можно применять без коррекции доз.

Ингибиторы протеазы без одновременного приёма низкой дозы ритонавира

- Атазанавир (400 мг 1 раз в день): не рекомендуется одновременно применять атазанавир без одновременного приёма низкой дозы ритонавира и препарата Интеленс (концентрация атазанавира уменьшается на 47 %, концентрация этравирина увеличивается на 58 %).

- Ритонавир: комбинация препарата Интеленс с полной дозой ритонавира (600 мг 2 раза в день) может вызвать значимое снижение концентрации этравирина в плазме. Это может привести к утрате терапевтического эффекта препарата Интеленс. Учитывая сказанное, не рекомендуется одновременно применять полную дозу ритонавира и препарата Интеленс.

- Нелфинавир: одновременное применение может вызвать повышение концентрации нелфинавира в плазме. Не рекомендуется одновременное применение препарата Интеленс с нелфинавиром.

- Индинавир: одновременное применение может вызвать значительное снижение концентрации индинавира в плазме крови и уменьшение терапевтического эффекта индинавира. Не рекомендуется одновременное применение препарата Интеленс с индинавиром.

- Фосампренавир: одновременное применение может вызвать повышение концентрации ампренавира в плазме.

- Другие: не рекомендуется применять препарат Интеленс с другими ингибиторами протеазы без одновременного приёма низкой дозы ритонавира (включая саквинавир).

Ингибиторы протеазы с одновременным приёмом ритонавира

- Типранавир/ритонавир (500/200 мг 2 раза в день): не рекомендуется одновременно применять комбинацию типранавир/ритонавир и Интеленс (концентрация типранавира увеличивается на 24 %, концентрация этравирина уменьшается на 82 %).

- Фосампренавир/ритонавир (700/100 мг 2 раза в день): при одновременном применении препарата Интеленс и комбинации фосампренавир/ритонавир может потребоваться коррекция доз этих препаратов.

- Атазанавир/ритонавир (300/100 мг 1 раз в день): Интеленс можно применять одновременно с комбинацией атазанавир/ритонавир без коррекции доз.

- Дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в день): Интеленс можно применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир без коррекции доз.

- Лопинавир/ритонавир (мягкие желатиновые капсулы, таблетки) (400/100 мг 2 раза в день): Интеленс можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/ритонавир без коррекции доз.

- Саквинавир/ритонавир (мягкие желатиновые капсулы) (1000/100 мг 2 раза в день): Интеленс можно применять одновременно с комбинацией саквинавир/ритонавир без коррекции доз.

Комбинация двух ингибиторов протеазы с одновременным приёмом ритонавира

- Лопинавир/саквинавир/ритонавир (400/800 — 1000/100 мг 2 раза в день): Интеленс можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/саквинавир/ритонавир без коррекции доз.

Антагонисты рецепторов CCR5

- Маравирок (300 мг 2 раза в день): при одновременном применении препарата Интеленс и маравирока может возникать значительное снижение концентрации маравирока в плазме.

При одновременном приёме препарата Интеленс с маравироком в отсутствии мощного ингибитора изофермента CYP3A (например, ингибиторы протеазы с одновременным приёмом ритонавира), рекомендуемая доза маравирока составляет 600 мг два раза в день. Изменений дозы Интеленс не требуется.

- Маравирок/дарунавир/ритонавир (150/600/100 мг два раза в день): в случае применения Интеленс и маравирока одновременно с мощным ингибитором изоферментов CYP3A (например, с ингибитором протеазы с одновременным приёмом ритонавира) для изменения дозы маравирока обращайтесь к соответствующей инструкции по медицинскому применению, учитывая, что Интеленс проявляет свойства индуктора изоферментов CYP3A (аналогично эфавирензу). Изменений дозы Интеленс не требуется.

Ингибиторы слияния

- Энфувиртид (90 мг 2 раза в день): предполагается, что при одновременном применении Интеленс и энфувиртида они не будут взаимодействовать между собой.

Ингибиторы интегразы

- Долутегравир (50 мг 1 раз в день), долутегравир/дарунавир/ритонавир (50 мг 1 раз в день +

600/100 мг 2 раза в день), долутегравир/лопинавир/ритонавир (50 мг 1 раз в день + 400/100 мг 2 раза в день): этравирин значительно снижает концентрацию долутегравира в плазме. На основании сравнения полученных данных с данными фармакокинетических исследований этравирина, можно предположить, что долутегравир не оказывает влияния на фармакокинетику этравирина. Влияние этравирина на концентрацию долутегравира в плазме снижается при одновременном применении комбинаций дарунавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир, и, скорее всего, будет снижаться при приёме комбинации атазанавир/ритонавир. Долутегравир может применяться одновременно с препаратом Интеленс только в случае одновременного применения комбинации атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир.

- Элвитегравир/ритонавир (150/100 мг 1 раз в день): комбинацию препаратов Интеленс и элвитегравир/ритонавир можно использовать без коррекции доз.

- Ралтегравир (400 мг 2 раза в день): комбинацию Интеленс и ралтегравира можно использовать без коррекции доз.

Лекарственные взаимодействия Интеленс с другими препаратами

Антиаритмические средства

- Дигоксин (0,5 мг однократно): комбинация дигоксина и препарата Интеленс может использоваться без изменений доз. Рекомендуется проводить мониторинг концентрации дигоксина в плазме.

- Амиодарон, бепридил, дизопирамид, флекаинид, лидокаин (внутривенно), мексилетин, пропафенон, хинидин: концентрации этих антиаритмических средств могут снижаться при их применении одновременно с препаратом Интеленс. При одновременном применении препарата Интеленс и антиаритмических средств следует соблюдать осторожность и, по возможности, проводить мониторинг концентраций последних в плазме.

Антикоагулянты

- Варфарин: концентрации варфарина могут изменяться при его применении одновременно с Интеленс. Рекомендуется проводить мониторинг международного нормализованного отношения при одновременном применении варфарина и препарата Интеленс.

Противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин): являются индукторами изоферментов системы CYP450. Интеленс нельзя использовать одновременно с указанными препаратами, поскольку это может вызвать значимое снижение концентраций этравирина в плазме, которое, в свою очередь, может привести к утрате терапевтического эффекта Интеленс.

Противогрибковые средства:

- Флуконазол (200 мг 1 раз в день утром): частота побочных эффектов у пациентов, принимающих флуконазол и препарат Интеленс, сравнима с таковой у пациентов, принимающих флуконазол и плацебо. Одновременное применение препарата Интеленс и флуконазола можно проводить без изменений доз.

- Вориконазол (200 мг 2 раза в день): одновременное применение препарата Интеленс и вориконазола можно проводить без изменений доз.

- Итраконазол, кетоконазол, позаконазол: позаконазол является сильным ингибитором изоферментов CYP3A4 и может вызывать повышение концентраций этравирина в плазме. Итраконазол и кетоконазол также являются и субстратами изофермента CYP3A4. Одновременное применение препарата Интеленс и итраконазола или кетоконазола может приводить к увеличению концентрации этравирина в плазме. И одновременно с этим концентрации итраконазола или кетоконазола в плазме могут уменьшаться под влиянием этравирина. Одновременное применение этих средств и препарата Интеленс можно проводить без изменений доз.

Противомалярийные средства

Артеметер/люмефантрин (80/480 мг, 6 доз по схеме: 0 ч, 8 ч, 24 ч, 36 ч, 48 ч, 60 ч): не требуется коррекции дозы при одновременном приёме препарата Интеленс и артеметера/люмефантрина. Тем не менее, следует проявлять осторожность при одновременном приёме этих препаратов, поскольку неизвестно, может ли снижение экспозиции артеметера или его активного метаболита дигидроартемизинина приводить к снижению противомалярийной активности.

Противотуберкулезные препараты:

- Рифампицин, рифапентин являются сильными индукторами изоферментов CYP450.

Интеленс не следует применять в комбинации с рифампицином и рифапентином, поскольку это может вызвать значимое снижение концентраций этравирина в плазме и, следовательно, привести к утрате его терапевтического эффекта.

- Рифабутин (300 мг 1 раз в день): если Интеленс не применяется одновременно с ингибитором протеазы, усиленным дозой ритонавира, то Интеленс и рифабутин можно применять без коррекции доз. При одновременном применении препарата Интеленс с дарунавиром, лопинавиром или саквинавиром с одновременным приёмом ритонавира, следует с осторожностью назначать рифабутин в связи с возможным значительным снижением концентрации этравирина в плазме. В таких случаях доза рифабутина должна назначаться в соответствии с указаниями в инструкциях по медицинскому применению ингибиторов протеазы.

Антибактериальные препараты:

- Исходя из того, что азитромицин элиминируется с желчью, не ожидается лекарственных взаимодействий между азитромицином и Интеленс. Одновременное применение азитромицина и препарата Интеленс можно проводить без коррекции доз обоих препаратов.

- Кларитромицин (500 мг 2 раза в день): этравирин снижал концентрацию кларитромицина в плазме на 53 %; вместе с тем, концентрация активного метаболита, 14-гидроксикларитромицина, возрастала на 46 %. Поскольку 14-гидроксикларитромицин обладает сниженной активностью против комплекса Mycobacterium avium complex (МАС), общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении этого возбудителя может измениться. Следовательно, для лечения инфекций, вызванных МАС, желательно использовать средства, альтернативные кларитромицину, например, азитромицин.

Бензодиазепины

Диазепам: применение этравирина одновременно с диазепамом может повышать концентрации последнего в плазме.

Глюкокортикостероиды

Дексаметазон для системного применения: дексаметазон индуцирует изофермент CYP3A4 и может снижать концентрации этравирина в плазме. Следствием этого может быть утрата терапевтического эффекта Интеленс. Дексаметазон (для системного применения) следует применять с осторожностью или же использовать альтернативные средства, особенно при длительной терапии.

Контрацептивные средства на основе эстрогенов (этинилэстрадиол, норэтистерон): комбинацию контрацептивов на основе эстрогена и/или прогестерона и Интеленс можно применять без коррекции доз.

Противовирусные средства

- Боцепревир (800 мг 3 раза в день): при одновременном применении препарата Интеленс и боцепревира коррекции дозы не требуется. При одновременном применении препарата Интеленс и боцепревира, либо другого препарата, который может снижать концентрацию этравирина в плазме, следует соблюдать осторожность. Рекомендуется тщательно контролировать вирусологический ответ на лечение вируса гепатита С и ВИЧ.

Обращайтесь за информацией к инструкции по применению соответствующего препарата.

- Рибавирин элиминируется почками, и поэтому он, скорее всего, не взаимодействует с препаратом Интеленс.

- Телапревир (750 мг каждые 8 часов): при одновременном применении препарата Интеленс и телапревира коррекции дозы не требуется.

Лекарственные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) является сильным индуктором изоферментов цитохрома P450. Интеленс нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, поскольку это может привести к значимому снижению концентраций этравирина в плазме и к утрате его терапевтического эффекта.

Ингибиторы редуктазы ГМГ-KoA (статины):

- Аторвастатин (40 мг 1 раз в день): при одновременном приёме Интеленс и аторвастатина дозу последнего необходимо корректировать для достижения требуемого клинического эффекта (концентрация аторвастатина уменьшается на 37 %, концентрация 2- гидроксиаторвастатина увеличивается на 27 %).

- Правастатин, скорее всего, не взаимодействует с Интеленс.

- Ловастатин, розувастатин и симвастатин являются субстратами CYP3A4 и одновременное применение этих препаратов с этравирином может вызывать снижение их концентраций в плазме.

- Флувастатин, розувастатин и, в меньшей степени, питавастатин метаболизируются изоферментом CYP2C9 и их одновременное применение с препаратом Интеленс может приводить к повышению в плазме концентраций статинов. Может потребоваться коррекция их дозы.

Блокаторы H2-рецепторов

Ранитидин (150 мг 2 раза в день): можно использовать одновременно без коррекции доз.

Иммунодепрессанты:

Циклоспорин, сиролимус, такролимус: необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Интеленс одновременно с системными иммунодепрессантами, поскольку этравирин может изменять их концентрации в плазме.

Наркотические анальгетики:

Метадон (60 — 130 мг в день): во время одновременного применения с препаратом Интеленс и после этого не возникало необходимости в коррекции дозы метадона.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ингибиторы ФДЭ-5)

Силденафил, варденафил, тадалафил (50 мг в день): одновременное применение ингибиторов ФДЭ-5 и Интеленс может потребовать коррекции дозы ингибиторов ФДЭ-5 с целью достижения желаемого клинического эффекта (концентрации силденафила и N-десметил- силденафила уменьшались на 57 % и 41% соответственно).

Клопидогрел

Превращение клопидогрела до его активного метаболита может быть снижено при совместном применении клопидогрела с препаратом Интеленс. Следует рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Ингибиторы протонной помпы:

Омепразол (40 мг 1 раз в день): можно использовать без коррекции доз.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина:

Пароксетин (40 мг 1 раз в день): можно использовать без коррекции доз.

Особые указания

Пациентов нужно поставить в известность о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения препаратом Интеленс пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности.

Лечение препаратом Интеленс должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии ВИЧ-инфекции.

При применении препарата Интеленс следует руководствоваться терапевтическим анамнезом, и, где это возможно, результатами определения чувствительности ВИЧ-1 к антиретровирусным препаратам. Для лечения пациентов, у которых имела место вирусологическая неудача при терапии ННИОТ и нуклеозидным (НИОТ) или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (НтИОТ), Интеленс не рекомендуется использовать в комбинации только с НтИОТ или НИОТ.

Снижение вирусологического ответа на терапию этравирином отмечалось у пациентов с ВИЧ- инфекцией, вызванной штаммами, имеющими одновременно 3 или более мутаций из ниже перечисленных: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V и G190A/S. Заключение о значимости отдельных мутаций или сочетаний мутаций должно делаться с учетом дополнительных данных: рекомендуется обращаться к актуальным современным системам интерпретации для оценки результатов теста на резистентность.

Кожные реакции тяжёлой степени и реакции гиперчувствительности

При лечении Интеленс возможно возникновение кожных реакций, потенциально угрожающих жизни или приводящих к летальному исходу;

имеются также сообщения о редких (<0,1 %) случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Также отмечались реакции гиперчувствительности, включая DRESS-синдром, характеризующийся сыпью, лихорадкой, эозинофилией и системными проявлениями (в том числе, но не только: сыпь тяжёлой степени или сыпь, сопровождающаяся повышением температуры тела, общее недомогание, усталость, боль в мышцах и суставах, буллезные поражения, поражение слизистой оболочки рта, конъюнктивит, гепатит, эозинофилия).

Следует немедленно прекратить прием препарата Интеленс при развитии признаков или симптомов серьёзных кожных реакций, или реакций гиперчувствительности тяжёлой степени и далее наблюдать за клиническим состоянием пациента, в том числе контролировать активность печёночных трансаминаз, и назначать соответствующую терапию. Серьёзные кожные реакции или реакции гиперчувствительности тяжёлой степени обычно развиваются на 3-6 неделе терапии, и результат в большинстве случаев благоприятный после прекращения терапии препаратом Интеленс и после начала терапии глюкокортикостероидами. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обратиться к врачу, если происходят серьёзные кожные реакции или реакции гиперчувствительности. Пациенты, которые прекратили лечение из-за реакций гиперчувствительности, не должны вновь принимать препарат Интеленс. Задержка в отмене препарата Интеленс после выявления сыпи тяжёлой степени может вызвать реакцию, угрожающую жизни пациента.

Сыпь

При лечении препаратом Интеленс может возникать кожная сыпь. Чаще всего кожная сыпь бывает лёгкой или умеренно выраженной, возникает на второй неделе терапии и редко наблюдается после 4-й недели. В большинстве случаев такая сыпь не требует специального лечения и обычно исчезает через 1-2 недели на фоне продолжающегося лечения. Случаи сыпи чаще наблюдались у женщин.

Пожилые пациенты

Опыт применения препарата Интеленс у пожилых пациентов ограничен: в III фазе клинических исследований, 6 пациентов в возрасте 65 лет или старше, и 53 пациента в возрасте 56-64 лет получали терапию препаратом Интеленс. Тип и частота побочных эффектов у пациентов старше 55 лет были схожи с теми, что наблюдались у более молодых пациентов

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Заболевания печени

У пациентов с лёгким и умеренно выраженным нарушением функции печени (классы А или В по шкале Чайлд-Пью) дозу препарата Интеленс снижать не нужно. У пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетику этравирина не изучали.

Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С

Следует соблюдать осторожность при применения препарата Интеленс у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/ или вирусом гепатита С, в связи с ограниченными данными по применению этравирина у данной группы пациентов. У данной категории пациентов не может быть исключён повышенный риск увеличения активности ферментов печени.

Заболевания почек

Почечный клиренс этравирина ничтожно мал (<1,2 %), и поэтому у пациентов с нарушениями функции почек общий клиренс этого препарата практически не меняется. В данном случае не требуются особые меры предосторожности, не следует снижать дозу препарата Интеленс. Этравирин обладает высокой способностью связываться с белками плазмы, и поэтому мало вероятно, что он будет выводиться в значимых количествах с помощью гемодиализа и перитонеального диализа.

Перераспределение жировой ткани

У ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается перераспределением жировой ткани организма (липодистрофией). Это перераспределение включает утрату периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличение количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желёз и скопление жира в дорсоцервикальной области (образование жирового горба). Долгосрочные последствия этого феномена в настоящее время не известны, а его механизмы недостаточно изучены. Существует гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск связан с такими индивидуальными особенностями пациента, как пожилой возраст, а также с длительной антиретровирусной терапией и сопутствующими метаболическими нарушениями. Клиническое обследование ВИЧ- инфицированных пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или латентные оппортунистические инфекции, которая может проявляться ухудшением клинического состояния и усилением имеющихся симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы после начала комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмонию, вызваннуюPneumocystis jirovecii. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения. Имеются сообщения о возникновении аутоиммунных заболеваний, таких как диффузный токсический зоб (Базедова болезнь) на фоне восстановления иммунитета. Срок возникновения данных заболеваний широко варьируется;

заболевания могут начаться через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза является многофакторной (появление остеонекроза может быть вызвано в том числе применением глюкокортикостероидов, употреблением алкоголя, сильной иммуносупрессией, высоким индексом массы тела), имеются сообщения о случаях остеонекроза особенно у пациентов с продвинутой стадией ВИЧ-инфекции и/или больных, находящихся на длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обратиться к врачу, если они испытывают боли в суставах или болевое ограничение в движениях.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

Одновременный прием этравирина и комбинации типранавир/ритонавир (500/200 мг 2 раза в день) не рекомендуется из-за значительного фармакокинетического взаимодействия (76 % снижение площади под кривой "концентрация-время" (AUC) этравирина), которое может значительно снизить эффективность лечения этравирином.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

В настоящее время нет данных о том, что препарат Интеленс может отрицательно влиять на эти функции. Тем не менее, следует учитывать профиль побочных эффектов этого препарата.

Форма выпуска

Таблетки, 100 мг.

По 120 таблеток в белые флаконы из полиэтилена высокой плотности, закрытые алюминиевой пленкой, полипропиленовой крышкой, защищающей от случайного открывания детьми;

флакон содержит мешочки с осушителем (силикагелем) из расчёта 3 мешочка по 2 г на 120 таблеток.

Один флакон с инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку. На картонной пачке дополнительно может наноситься контроль первого вскрытия в виде наклеек (по одной с 2-х сторон картонной пачки).

Хранение

При температуре не выше 30 °C.

Хранить препарат в оригинальной упаковке. Хранить флакон хорошо укупоренным для защиты от влаги. Не выбрасывать пакетики с осушителем. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не применять после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Производитель

Фармстандарт-УфаВИТА, ОАО,

Российская Федерация

Ссылки на отдельные разделы инструкции препарата ИНТЕЛЕНС (ТАБЛЕТКИ)