ИНСИВО - Фармакокинетика

Фармакокинетика телалревира изучалась у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С. Телапревир назначался внутрь во время еды по две таблетки по 375 мг (750 мг суммарно) каждые 8 часов в течение 12 недель, в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Концентрации телапревира в крови были выше при одновременном приёме с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, чем при приёме только телапревира. Концентрации телапревира были одинаковы как при одновременном приёме с пэгинтерфероном альфа-2а и рибавирином, так и одновременном приёме с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином.

Всасывание

При приёме внутрь телапревир, вероятнее всего, всасывается в тонком кишечнике. Данные о всасывании в толстом кишечнике отсутствуют. Максимальная концентрация телапревира в плазме (Сmах) достигается через 4-5 часов. Исследования in vitro на клетках человека Сасо-2 показали, что телапревир является субстратом Р-гликопротеина.

Площадь под кривой «концентрация–время» телапревира в равновесном состоянии в интервале 0-24 ч. (AUC24h, ss) была одинаковой не зависимо от того, принималась ли суточная доза 2250 мг в три (по 750 мг каждые 8 часов) или два (по 1250 мг 2 раза в день) приёма.

Концентрация телапревира увеличивалась на 20 % при одновременном приёме с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров (56 г жиров, 928 ккал) по сравнению с одновременным приёмом пищи стандартной калорийности (21 г жиров, 561 ккал).

Препарат Инсиво следует принимать во время еды, так как при приёме телапревира натощак площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) уменьшалась на 73 %, на 26% при одновременном приёме препарата с низкокалорийной пищей с высоким содержанием белка (9 г жиров, 260 ккал), и на 39 % при одновременном приёме с низкокалорийной пищей с низким содержанием жиров (3,6 г жиров, 249 ккал) по сравнению с одновременным приёмом пищи нормальной калорийности.

Распределение

Телапревир на 59%-76% связывается с белками плазмы, в основном с альфа-1 кислым гликопротеином и альбумином. После приёма внутрь кажущийся объём распределения составляет 252 л с индивидуальной вариабельностью 72,2 %.

Метаболизм

Телапревир подвергается интенсивному метаболизму в печени путём гидролиза, окисления и восстановления. Его многочисленные метаболиты обнаруживались в кале, плазме крови и моче. При повторном приёме внутрь основными метаболитами телапревира считаются R-диастереомер телапревира, который в 30 раз менее активен по сравнению с телапревиром, пиразиновая кислота и восстановленный по а-кетоамидной связи неактивный метаболит телапревира.

Исследования in vitro с использованием изоформ рекомбинантного человеческого цитохрома P450 (CYP) показали, что изофермент CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм телапревира. Другие белки также могут быть вовлечены в метаболизм телапревира. Исследования с использованием рекомбинантных человеческих изоферментных систем CYP показали, что телапревир является ингибитором изофермента CYP3A4. Свидетельств ингибирования телапревиром изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, и CYP2D6 in vitro нет. Также исследования in vitro показали, что телапревир обладает слабой индуцирующей активностью в отношении изофермента CYP2C, CYP3A и CYP1А и поэтому маловероятно, что телапревир проявляет свойства индуктора при совместном применении с субстратами соответствующих ферментов.

Транспортные белки

Согласно данным исследований, in vitro телапрсвир является ингибитором полипептидных переносчиков органических анионов — OATP1B1 и ОАТР2В1.

In vitro не наблюдалось ингибирования телапревиром переносчиков органических катионов (ОСТ) ОСИ, или переносчиков органических анионов (OAT) OAT1. Телапревир является слабым in vitro ингибитором белков-переносчиков семейства MATE (mullidrug and toxin extrusion) MATE I MATE2-K, отвечающих за множественную лекарственную устойчивость и выведение токсинов из клетки, с IC50 28,3 рМ и 32,5 рМ соответственно. Клиническая значимость данного эффекта в настоящее время неизвестна.

Выведение

После приёма внутрь однократной дозы 750 мг 14С-меченного телапревира у здоровых добровольцев 90 % общей радиоактивности было обнаружено в кале, моче и в выдыхаемом воздухе в течение 96 часов. Средние значения введенной радиоактивной дозы, обнаруженной в кале, составляют 82 %, в выдыхаемом воздухе -- 9 % и в моче — 1%. Соотношение неизмененного 14С-меченного телапревира и VRT-127394 в радиоактивности, обнаруженной в кале, составляет 31,8 % и 18,7%, соответственно.

После приёма внутрь кажущийся общий клиренс составляет 32,4 л индивидуальной вариабельностью 27,2 %. Средний период полувыведения после приёма внутрь однократной дозы 750 мг телапревира составляет 4 — 4,7 ч.

Линейность

Концентрация телапревира увеличивается более чем пропорционально дозе после однократного приёма внутрь доз в диапазоне от 375 до 1875 мг во время еды, возможно по причине насыщения метаболических путей или выхода транспортных белков.

Особые группы пациентов Дети

В настоящий момент данных о применении препарата Инсиво у детей и подростков до 18 лет нет.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетику телапревира изучали у ВГС-негативных добровольцев с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) после приёма разовой дозы 750 мг. Средние значения максимальной концентрации (Cmax) и площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) телапревира были выше на 10 % и 21% соответственно, по сравнению с этими же показателями у здоровых добровольцев.

Пациенты с нарушением функции печени

Телапревир в основном метаболизируется в печени. Равновесная концентрация телапревира уменьшается на 15 % у больных с лёгким нарушением функции печени (класс А, 5 — 6 баллов по шкале Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Равновесная- концентрация телапревира уменьшается на 46 % у больных с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В, 7 — 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Влияние пола

Коррекции дозы в зависимости от пола пациента не требуется.

Раса

Данные фармакокинетического анализа показали, что раса не влияет на концентрацию телапревира в крови.

Пожилые больные В настоящее время недостаточно данных об эффективности и безопасности применения телапревира у больных старше 65 лет.

На страницу препарата ИНСИВО

Предыдущий пункт описания препарата ИНСИВО

Следующий пункт описания препарата ИНСИВО