ИМПЛИКОР - Фармакокинетика

Скорость и степень абсорбции ивабрадина и метопролола при приёме внутрь в составе препарата Импликор существенно не отличаются от соответствующих значений скорости и степени абсорбции в случаях, когда оба препарата применяются по отдельности.

Ивабрадин

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается из таблетки и хорошо растворяется в воде (растворимость более 10 мг/мл). Ивабрадин представляет собой S- энантиомер. с отсутствием биоконверсии по данным исследований in vivo. Основным активным метаболитом препарата является N-десметилированное производное ивабрадина.

Всасывание и биодоступность

После приёма внутрь ивабрадин быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается примерно через 1 час после приёма внутрь натощак. Абсолютная биодоступность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет приблизительно 40 %, что обусловлено эффектом «первого прохождения» через кишечник и печень.

Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 час и увеличивает экспозицию с 20 % до 30%. Для уменьшения вариабельности экспозиции препарат рекомендуется принимать одновременно с приёмом пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связь с белками плазмы крови составляет примерно 70 %. Объём распределения у пациентов в равновесном состоянии — около 100 л. Сmax при длительном приёме в дозе 5 мг 2 раза в сутки составляет 22 нг/мл (коэффициент вариации, CV = 29 %). Средняя равновесная концентрация в плазме крови составляет 10 нг/мл (CV=38 %).

Метаболизм

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путём окисления с участием только изофермента цитохрома P450 3А4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное ивабрадина (S 18982), доля которого составляет 40 % от введенной дозы ивабрадина. Метаболизм этого активного метаболита ивабрадина также происходит при участии изофермента CYP3A4. Ивабрадин обладает незначительным сродством к изоферменту CYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его и, вследствие этого, не оказывает влияния на метаболизм или концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. Наоборот, применение мощных ингибиторов или индукторов изофермента CYP3A4, может сопровождаться значительным изменением концентрации ивабрадина в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Выведение

Период полувыведения (Т1/2) ивабрадина из плазмы крови составляет в среднем 2 часа (70-75 % площади под кривой «концентрация–время», AUC), а эффективный Т1/2- 11 часов.

Общий клиренс составляет примерно 400 мл/мин, почечный клиренс — 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит с одинаковой скоростью через почки и кишечник. Около 4 % принятой дозы выводится почками в неизменном виде.

Линейность/нелинейность фармакокинетики

Фармакокинетика ивабрадина линейна в диапазоне доз от 0,5 до 24 мг.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетические показатели (AUC и Сmaх) существенно не различаются в группах пациентов 65 лет и старше, 75 лет и старше, и в общей популяции пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек

Влияние снижения функции почек (клиренс креатинина, КК, от 15 до 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально, так как лишь около 20 % ивабрадина и его активного метаболита S 18982 выводится почками (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени тяжести (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC свободного ивабрадина и его активного метаболита на 20 % больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печёночной недостаточностью ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики препарата у данной группы пациентов. Данные о применении ивабрадина у пациентов с тяжёлой (10 баллов и более по шкале Чайлд-Пью) печёночной недостаточностью на данный момент отсутствуют (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами

Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами позволил установить, что снижение ЧСС находится в прямой пропорциональной зависимости от увеличения концентрации ивабрадина и его активного метаболита S 18982 в плазме крови при приёме в дозах до 15-20 мг 2 раза в день. При более высоких дозах препарата замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению «плато». Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при комбинации препарата с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному снижению ЧСС. При совместном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 этот риск ниже (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

Метопролол

Всасывание и распределение

После приёма внутрь метопролол полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Сmax в плазме крови достигается через 1,5-2 часа после приёма.

Из-за эффекта «первого прохождения» через печень биодоступность составляет примерно 50 % при однократном приёме внутрь. Одновременный прием пищи повышает биодоступность приблизительно на 30-40 %. Связь с белками плазмы крови — незначительная (5-10 %).

Метаболизм

Метопролол метаболизируется в печени путём окисления. При известных основных метаболита метопролола не имеют значимой бета-блокирующей активности.

В метаболизме препарата основное, но не единственное участие принимает изофермент CYP2D6. Вследствие полиморфизма гена изофермента CYP2D6, скорость метаболизма метопролола у пациентов проявляет межиндивидуальную вариабельность. У пациентов с низкой скоростью метаболизма (7-8 %) обнаруживают более высокую концентрацию метопролола в плазме крови и более медленное его выведение по сравнению с пациентами с высокой скоростью метаболизма.

Выведение

Концентрация после приёма внутрь в плазме крови постоянна и воспроизводима индивидуально у пациентов, тем не менее, более 95 % метопролола и его метаболитов выводится через почки, в неизменном виде — около 5 %, в отдельных случаях — до 30 %. Период полувыведения (Т]/0) составляет около 3,5 часа (от 1 до 9 часов). Плазменный клиренс составляет приблизительно 1 л/мин.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетические показатели (AUC и Сmax) существенно не различаются у пациентов пожилого (65 лет и старше) и более молодого возраста.

Нарушение функции печени

Повышается биодоступность метопролола и снижается скорость его выведения.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Метопролол проникает через плацентарный барьер. Среднее соотношение концентрации метопролола в пуповине и крови матери составляет 1.

Метопролол проникает в грудное молоко. Концентрация метопролола в грудном молоке может в 3,7 раз превышать его концентрацию в крови матери.

На страницу препарата ИМПЛИКОР

Предыдущий пункт описания препарата ИМПЛИКОР

Следующий пункт описания препарата ИМПЛИКОР