ИМФИНЗИ - Побочное действие

Краткая характеристика профиля безопасности

Профиль безопасности препарата Имфинзи был изучен в исследовании PACIFIC (n = 475) у пациентов с местнораспространённым нерезектабельным НМРЛ, которые завершили, как минимум, 2 цикла одновременной химиолучевой терапии в период от 1 до 42 дней до включения в исследование. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были кашель (40,2 % и 30,3% в группе плацебо, соответственно), инфекции верхних дыхательных путей (26,1 % и 11,5% в группе плацебо, соответственно) и сыпь (21,7 % и 12,0% в группе плацебо, соответственно). Наиболее частой нежелательной реакцией 3-4 степени тяжести (по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института онкологии США, версия 4.03) была пневмония (6,5 % и 5,6% в группе плацебо, соответственно). Общая частота нежелательных реакций 3-4 степени тяжести в группе препарата Имфинзи составила 12,8 %, в группе плацебо — 9,8 %.

Табличный перечень нежелательных реакций

В Таблице 2 приведена частота нежелательных реакций у пациентов с местнораспространённым нерезектабельным НМРЛ в исследовании PACIFIC независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи с приёмом препарата. Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам. Внутри каждого класса нежелательные реакции перечислены в порядке убывания частоты. Частота возникновения нежелательных реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неуточненной частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). Внутри одной категории частоты нежелательные лекарственные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Таблица 2. Нежелательные реакции, отмечавшиеся у пациентов с местнораспространённым нерезектабельным НМРЛ, получавших препарат Имфинзи в дозе 10 мг/кг

2 Включает инфекцию лёгких;

пневмоцистную пневмонию Йировеца;

пневмонию;

аденовирусную пневмонию;

бактериальную пневмонию;

цитомегаловирусную пневмонию;

пневмонию, вызванную гемофильной палочкой;

пневмонию, вызванную клебсиеллой;

некротизирующую пневмонию;

пневмококковую пневмонию и стрептококковую пневмонию.

3 В исследовании PACIFIC фатальный пневмонит и фатальная пневмония наблюдались с одинаковой частотой в группе препарата Имфинзи и группе плацебо;

фатальный гепатит и фатальный полимиозит были отмечены в других клинических исследованиях.

4 Включает гингивит, инфекцию полости рта, периодонтит, пульпит, абсцесс зуба и дентальную инфекцию.

5 Включает аутоиммунный гипотиреоз и гипотиреоз.

6 Включает гипертиреоз, аутоиммунный тиреоидит, тиреоидит, подострый тиреоидит и Базедову болезнь.

7 Нежелательные реакции не наблюдались в исследовании PACIFIC, но наблюдались в других клинических исследованиях (n = 1889).

8 Включает кашель и продуктивный кашель.

9 Включает боль в животе, боль в нижних отделах живота, боль в верхних отделах живота, боль в боковых отделах живота.

10 Включает колит, энтерит, энтероколит и проктит.

11 Включает повышение активности АЛТ, ACT, печёночных ферментов и трансаминаз.

12 Включает гепатит, аутоиммунный гепатит, токсический гепатит, гепатоцеллюлярное повреждение, острый гепатит и гепатотоксичность.

13 Включает эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, пустулезную сыпь, эритему, экзему и сыпь.

14 Включает генерализованный зуд и зуд.

15 Включает аутоиммунный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, нефрит, гломерулонефрит и мембранозный гломерулонефрит.

16 Включает реакции, связанные с инфузией, и крапивницу с датой начала в день инфузии или на следующий день.

Описание отдельных нежелательных реакций

Применение препарата Имфинзи наиболее часто связано с развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций. Эти реакции, включая тяжёлые, в большинстве случаев, разрешались после назначения соответствующей терапии или отмены препарата Имфинзи. Данные о приведенных ниже иммуноопосредованных нежелательных реакциях получены из объединенной базы данных 1889 пациентов, принимавших участие в исследовании PACIFIC и двух дополнительных исследованиях (мультикогортное открытое клиническое исследование у пациентов с распространёнными солидными опухолями и открытое исследование у пациентов с местнораспространённым или метастатическим НМРЛ). В этих исследованиях препарат Имфинзи применялся в дозе 10 мг/кг один раз в 2 недели. Рекомендации по лечению этих нежелательных реакций приведены в разделе «Особые указания».

Иммуноопосредованный пневмонит

В объединенной базе данных по монотерапии препаратом Имфинзи (n = 1889 пациентов с опухолями различных типов) иммуноопосредованный пневмонит возник у 79 (4,2 %) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 12 (0,6 %) пациентов, 4 степени тяжести у 1 (< 0,1 %) пациента и 5 степени тяжести у 5 (0,3 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 53 дня (диапазон 1-341 день). 45 из 79 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент), 2 пациента также получали инфликсимаб. Терапия препаратом Имфинзи была отменена у 26 пациентов. Реакция разрешилась у 42 пациентов. Иммуноопосредованный пневмонит чаще отмечался у пациентов в исследовании PACIFIC, завершивших одновременную химиолучевую терапию в период от 1 до 42 дней до начала исследуемой терапии (10,7 %), чем у других пациентов в объединенной базе данных по безопасности (2,0 %).

В исследовании PACIFIC (n = 475 в группе препарата Имфинзи, n = 234 в группе плацебо) иммуноопосредованный пневмонит развился у 51 пациента (10,7 %) в группе препарата Имфинзи и у 16 (6,8 %) пациентов в группе плацебо, включая нежелательные реакции 3 степени тяжести у 8 (1,7 %) пациентов в группе препарата Имфинзи по сравнению с 6 (2,6 %) пациентами в группе плацебо, и реакции 5 степени тяжести (фатальные) у 4 (0,8 %) пациентов в группе препарата Имфинзи по сравнению с 3 (1,3 %) пациентами в группе плацебо. Медиана времени до начала нежелательной реакции в группе препарата Имфинзи составила 53 дня (диапазон 1-341 день) и 55,5 дней в группе плацебо (диапазон 0-231 день). 44 из 51 пациента в группе препарата Имфинзи получали терапию системными глюкокортикостероидами, включая 28 пациентов, получавших глюкокортикостероиды в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент), 2 пациента также получали инфликсимаб. В группе плацебо 11 из 16 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами, включая 9 пациентов, получавших глюкокортикостероиды в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент). Реакция разрешилась у 27 пациентов в группе Имфинзи и у 6 пациентов в группе плацебо.

Иммуноопосредованный гепатит

В объединенной базе данных по монотерапии препаратом Имфинзи иммуноопосредованный гепатит был отмечен у 19 (1,0 %) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 11 (0,6 %) пациентов и 5 степени тяжести (фатальную) у 1 (< 0,1 %) пациента. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 70 дней (диапазон 15-312 дней). 13 из 19 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент). Один пациент также получал микофенолата мофетил. Терапия препаратом Имфинзи была прекращена у 4 пациентов. Реакция разрешилась у 12 пациентов.

Иммуноопосредованный колит

В объединенной базе данных по монотерапии препаратом Имфинзи иммуноопосредованный колит или диарея были отмечены у 31 (1,6 %) пациента, включая реакции 3 степени тяжести у 6 (0,3 %) пациентов и 4 степени тяжести у 1 (< 0,1 %) пациента. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 74 дня (диапазон 1-365 дней). 16 из 31 пациента получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент). Один пациент также получал инфликсимаб. Терапия препаратом Имфинзи была прекращена у 8 пациентов. Реакция разрешилась у 23 пациентов.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Гипотиреоз

В объединенной базе данных по монотерапии препаратом Имфинзи иммуноопосредованный гипотиреоз был отмечен у 137 (7,3 %) пациентов, включая реакцию 3 степени тяжести у 1 (< 0,1 %) пациента. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 85 дней (диапазон 9-378 дней). 134 из 137 пациентов получали гормонозаместительную терапию, 2 пациента — терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент) по поводу гипотиреоза с последующим назначением гормонозаместительной терапии. Случаев прекращения терапии препаратом Имфинзи из-за гипотиреоза не было.

Гипертиреоз

В объединенной базе данных по монотерапии препаратом Имфинзи иммуноопосредованный гипертиреоз был отмечен у 34 (1,8 %) пациентов. Реакций 3 и 4 степени тяжести отмечено не было. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 41 день (диапазон 14-195 дней). 26 из 34 пациентов получали специфическую терапию (тиамазол, карбимазол, пропилтиоурацил или бета-адреноблокаторы), 12 пациентам был назначен тироксин при переходе гипертиреоза в гипотиреоз, 12 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами, и 3 из 12 пациентов — терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент). Случаев прекращения терапии препаратом Имфинзи из-за гипертиреоза не было. У 8 пациентов развился гипотиреоз в исходе гипертиреоза.

Недостаточность функции надпочечников

В объединенной базе данных по монотерапии препаратом Имфинзи иммуноопосредованная недостаточность функции надпочечников была отмечена у 7 (0,4 %) пациентов, включая реакцию 3 степени тяжести у 1 пациента (<0,1 %). Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 141 день (диапазон 70-265 дней). Все 7 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами, при этом 2 пациента — терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент). Случаев прекращения терапии препаратом Имфинзи из-за недостаточности функции надпочечников не было. Явление разрешилось у 1 пациента.

Сахарный диабет 1 типа

В объединенной базе данных по монотерапии препаратом Имфинзи сахарный диабет 1 типа развился у 1 (< 0,1 %) пациента (3 степень тяжести). Терапия препаратом Имфинзи была прекращена из-за развития сахарного диабета 1 типа. Время до начала реакции составило 42 дня. Пациент получал инсулинотерапию.

Гипофизит/гипопитуитаризм

В объединенной базе данных по монотерапии препаратом Имфинзи иммуноопосредованный гипопитуитаризм был отмечен у 1 (< 0,1 %) пациента (3 степень тяжести). Этот пациент получал терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент) без прекращения терапии препаратом Имфинзи.

Иммуноопосредованный нефрит

В объединенной базе данных по монотерапии препаратом Имфинзи иммуноопосредованный нефрит был отмечен у 3 (0,2 %) пациентов, включая реакцию 3 степени тяжести у 1 пациента (< 0,1 %). Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 95 дней (диапазон 28-239 дней). 2 (0,1 %) пациента получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент). Терапия препаратом Имфинзи была прекращена у всех 3 пациентов. Явление разрешилось у 2 пациентов.

Иммуноопосредованная сыпь

В объединенной базе данных по монотерапии препаратом Имфинзи иммуноопосредованная сыпь или дерматит были отмечены у 30 (1,6 %) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 7 (0,4 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 74 дня (диапазон 1-365 дней). 11 из 30 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизона в сутки или эквивалент). Терапия препаратом Имфинзи была прекращена у 2пациентов. Явление разрешилось у 18 пациентов.

Реакции, связанные с введением препарата

В объединенной базе данных по монотерапии препаратом Имфинзи реакции, связанные с введением препарата, были отмечены у 35 (1,9 %) пациентов, включая реакцию 3 степени тяжести у 5 (0,3 %) пациентов.

Изменения лабораторных показателей

В исследовании PACIFIC отклонения лабораторных показателей по сравнению с исходными значениями в группе дурвалумаба были отмечены у следующей пропорции пациентов: увеличение активности АЛТ у 38,5 % пациентов (все степени тяжести) и у 2,3 % пациентов (3-4 степени тяжести);

увеличение активности ACT у 36,0 % пациентов (все степени тяжести) и у 2,8 % пациентов (3-4 степени тяжести);

увеличение концентрации креатинина у 16,3 % (все степени тяжести), увеличение концентрации тиреотропного гормона выше ВГН и выше исходного значения у 26,5 % пациентов (все степени тяжести);

снижение концентрации тиреотропного гормона ниже нижней границы нормы и ниже исходного значения у 31,9 % пациентов (все степени тяжести).

Образование антител

Из 1570 пациентов, получавших препарат Имфинзи в дозе 10 мг/кг один раз в 2 недели, у 2,9 % (45/1570) были обнаружены антитела к дурвалумабу на фоне терапии. Нейтрализующие антитела были выявлены у 0,5 % пациентов (8/1570). Наличие антител не оказывало клинического значимого влияния на безопасность препарата. Влияние наличия антител на эффективность не было оценено из-за ограниченного количества пациентов. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с наличием антител к дурвалумабу ожидается некоторое снижение экспозиции, однако снижение экспозиции менее чем на 30 % по сравнению с её типичным значением не считается клиническим значимым.

Пациенты пожилого возраста

В целом, данные по безопасности не отличались у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) и пациентов более молодого возраста. Данные о пациентах с НМРЛ в возрасте 75 лет и старше ограничены.

На страницу препарата ИМФИНЗИ

Предыдущий пункт описания препарата ИМФИНЗИ

Следующий пункт описания препарата ИМФИНЗИ