ИМБРУВИКА - Фармакокинетика

Всасывание

Ибрутиниб быстро абсорбируется после перорального приёма с медианой времени достижения максимальной концентрации (Тmax) 1-2 часа. Абсолютная биодоступность натощак (n = 8) составляла 2,9 % (90 % доверительный интервал для значений от 2,1 % до 3,9 %) и это значение удваивалось при приёме с пищей. У пациентов с различными В-клеточными злокачественными новообразованиями отсутствуют значимые отличия фармакокинетики ибрутиниба.

Концентрация ибрутиниба в плазме крови пропорционально увеличивается при повышении дозы до 840 мг. Равновесное значение площади под кривой «концентрация–время» (AUC) у пациентов при дозе 560 мг составляет 953 ± 705 нг × ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение). Прием ибрутиниба натощак приводил к уменьшению его концентрации (AUClast) до уровня 60 % от концентрации при приёме за 30 минут до еды, через 30 минут после еды или через 2 часа после завтрака с высоким содержанием жиров.

Распределение

Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы человека in vitro составило 97,3 %, при этом в диапазоне концентрации от 50 до 1000 нг/мл зависимость от концентрации отсутствовала. Объём распределения в равновесном состоянии (Vd,ss) составлял 683 л, а кажущийся объём распределения в равновесном состоянии (Vd,ss/F) составляет около 10000 л.

Метаболизм

Ибрутиниб метаболизируется преимущественно изоформой CYP3A4/5 цитохрома P450 с образованием преимущественно дигидродиольного метаболита, ингибирующая активность которого в отношении ТКБ примерно в 15 раз ниже, чем у ибрутиниба. Системная равновесная концентрация дигидродиольного метаболита сопоставима с таковой исходного препарата.

По результатам исследований in vitro участие изофермента CYP2D6 в окислительном метаболизме ибрутиниба составляет менее 2 %. Кроме того, по данным исследования баланса масс у человека фармакокинетический профиль у пациентов со слабой и высокой активностью изофермента CYP2D6 (по данным генотипирования) был схож. Таким образом, у пациентов с различными генотипами изофермента CYP2D6 никакие меры предосторожности не требуются.

Выведение

Клиренс при внутривенном введении составлял 62 и 76 л/ч, натощак и после еды соответственно. В связи с сильным эффектом первого прохождения, кажущийся клиренс после приёма внутрь составляет 2000 и 1000 л/ч, натощак и после еды соответственно.

Период полувыведения ибрутиниба равен 4-6 часам.

После однократного перорального приёма [14С]-ибрутиниба (с радиоактивной меткой) у здоровых добровольцев примерно 90 % радиоактивных веществ экскретировалось в течение 168 часов, большая часть (80 %) выводилась через кишечник, и менее 10 % - почками. Неизменённый ибрутиниб составлял около 1 % от продуктов экскреции в кале и отсутствовал в моче, оставшуюся часть составляли метаболиты.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (от 65 лет и старше)

По результатам популяционного анализа фармакокинетики возраст не оказывает значимого влияния на клиренс ибрутиниба из кровеносного русла.

Дети (от 18 лет и младше)

Исследований фармакокинетики препарата Имбрувика у пациентов младше 18 лет не проводилось.

Пол

Результаты популяционного анализа фармакокинетики свидетельствуют об отсутствии значимого влияния пола на клиренс ибрутиниба из кровеносного русла.

Пациенты с нарушением функции почек

Почечный клиренс ибрутиниба минимален;

экскреция метаболитов с мочой составляет менее 10 % от дозы. Никаких специальных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек до настоящего времени не проводилось. У больных с нарушением функции почек лёгкой или средней степени (клиренс креатинина более 30 мл/мин) никакой коррекции дозы не требуется. В настоящее время отсутствуют данные по пациентам с нарушением функции почек тяжёлой степени или находящимся на диализе.

Пациенты с нарушением функции печени

Ибрутиниб метаболизируется в печени. Было проведено исследование у пациентов с нарушением функции печени без злокачественных новообразований, принимавших препарат

Имбрувика натощак в дозе 140 мг. AUClast ибрутиниба увеличивалась в 2,7, 8,2 и 9,8 раза у пациентов с нарушением функции печени лёгкой (n = 6, класс А по Чайлд-Пью), средней (n = 10, класс В по Чайлд-Пью) и тяжёлой (n = 8, класс С по Чайлд-Пью) степени соответственно. Концентрация свободной фракции ибрутиниба также повышается при увеличении степени нарушения функции печени и составляет 3,0 %, 3,8% и 4,8% у пациентов с нарушением функции печени лёгкой, средней и тяжёлой степени соответственно. У здоровых добровольцев свободная фракция составляет 3,3 %. Концентрация несвязанного ибрутиниба (AUCunbound,last) увеличивается примерно в 4,1, 9,8 и 13 раз у пациентов с нарушением функции печени лёгкой, средней и тяжёлой степени соответственно.

На страницу препарата ИМБРУВИКА

Предыдущий пункт описания препарата ИМБРУВИКА

Следующий пункт описания препарата ИМБРУВИКА