ИМАТИНИБ - SHIJIAZHUANG - инструкция по применению

Навигация по инструкции препарата

1. Регистрационный номер
2. Торговое наименование
3. Международное непатентованное наименование
4. Лекарственная форма
5. Состав
6. Описание
7. Фармакотерапевтическая группа
8. Код АТХ
9. Фармакодинамика
10. Фармакокинетика
11. Показания к применению
12. Противопоказания
13. С осторожностью
14. Применение при беременности и в период грудного вскармливания
15. Способ применения и дозы
16. Побочное действие
17. Передозировка
18. Взаимодействие с другими лекарственными средствами
19. Особые указания
20. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
21. Форма выпуска
22. Хранение
23. Срок годности
24. Условия отпуска из аптек
25. Производитель

Регистрационный номер

ЛП-002159

Торговое наименование

Иматиниб

Международное непатентованное наименование

Иматиниб

Лекарственная форма

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 50 мг содержит:

действующее вещество: иматиниба мезилат 59,75 мг (в пересчёте на иматиниб 50 мг);

вспомогательные вещества: гипролоза низкозамещённая 65,19 мг, повидон 0,285 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 21,055 мг, кремния диоксид коллоидный 1,99 мг, магния стеарат 1,035 мг, опадрай жёлтый (краситель железа оксид жёлтый, макрогол, тальк, гипромеллоза) 6,84 мг, опадрай красный (краситель железа оксид красный, макрогол, тальк, гипромеллоза) 0,36 мг.1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, 100 мг содержит:

действующее вещество: иматиниба мезилат 119,5 мг (в пересчёте на иматиниб 100 мг);

вспомогательные вещества: гипролоза низкозамещённая 130,38 мг, повидон 0,57 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 42,11 мг, кремния диоксид коллоидный 3,98 мг, магния стеарат 2,07 мг, опадрай жёлтый (краситель железа оксид жёлтый, макрогол, тальк, гипромеллоза) 13,68 мг, опадрай красный (краситель железа оксид красный, макрогол, тальк, гипромеллоза) 0,72 мг.

Описание

50 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой от темно- желтого до коричневато-оранжевого цвета, с гравировкой "50" на одной стороне. На поперечном срезе таблетки белого с желтоватым оттенком цвета.100 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой от темно- желтого до коричневато-оранжевого цвета, с гравировкой "100" на одной стороне и риской на другой стороне. На поперечном срезе таблетки белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор

Код АТХ

L01XE01

Фармакодинамика

Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson), на клеточном уровне, селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Всг-Abl тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся при хроническом миелолейкозе у пациентов с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) и при остром лимфобластном лейкозе.

Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом.

Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-K.it рецептора. Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может быть причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы.

Фармакокинетика

Всасывание. После приёма внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98 %. Коэффициент вариации для площади под кривой «концентрация–время» (AUC) составляет 40 — 60 %. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг наблюдается прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.

При приёме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приёмом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 11 %, AUC — на 7,4%) и замедление скорости всасывания (увеличение времени до достижения максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 1,5 ч).

Распределение. Около 95 % иматиниба связывается с белками плазмы (главным образом с альбумином и кислыми а-гликопротеинами, в незначительной степени — с липопротеинами).

Метаболизм. Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в системном кровотоке. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16 % от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.

Выведение. После приёма одной дозы препарат выводится из организма в течение 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68 % — кишечником и 13% — почками). В неизменённом виде выводится около 25 % дозы (20% — кишечником и 5 % — почками). Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч.

При повторных приёмах препарата 1 р/сут фармакокинетические параметры не изменяются, а концентрация иматиниба в равновесном состоянии превышает исходную в 1,5 — 2,5 раза.

Фармакокинетика у особых групп пациентов. У пациентов старше 65 лет объём распределения увеличивается незначительно (на 12 %). Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг — 11,8 л/ч. Однако эти различия не представляются настолько существенными, чтобы требовалось изменение дозы препарата в зависимости от массы тела пациента. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.

У детей и подростков в возрасте до 18 лет, как и у взрослых, иматиниб быстро всасывается после приёма внутрь. AUC в диапазоне доз 260 и 340 мг/м сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг соответственно. При сравнении значений AUC(o_24) на 1-й и 8-й дни после повторного приёма препарата в дозе 340 мг/м 1 р/сут отмечается 1,7-кратная кумуляция иматиниба.

У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются. При применении иматиниба у пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) > 30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции препарата в плазме в 1,5 — 2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых а-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Поскольку препарат незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.

Показания к применению

- Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+)хронический миелолейкоз (XMЛ) у детей и взрослых;

- Ph+ XMЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапииинтерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;

- Впервые диагностированный положительный по филадельфийскойхромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (OЛЛ) у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;

- Рецидивирующий или рефрактерный Ph+ OЛЛ у взрослых пациентов вкачестве монотерапии;

- Миелодиспластические и миелопролиферативные заболевания (МДС/МПЗ),связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов у взрослых пациентов;

- Гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз(ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой;

- Адъювантная терапия стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта(ЖКТ), позитивных по c-Kit (CD117) у взрослых пациентов;

- Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающаядерматофибросаркома у взрослых.

Противопоказания

Гиперчувствительность к иматинибу или любым компонентам лекарственного препарата, беременность, период кормления грудью, возраст до 2 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

С осторожностью

Иматиниб следует с осторожностью назначать пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью, тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин.), сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности, а также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Назначение препарата противопоказано. Женщинам детородного возраста во время терапии иматинибом и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять эффективные методы контрацепции.

Способ применения и дозы

Иматиниб принимают внутрь, во время еды, запивая полным стаканом воды. Дозы 400 и 600 мг/сут. следует принимать в 1 прием;

суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приёма — по 400 мг утром и вечером.

Пациентам, не имеющим возможности проглотить таблетку целиком, например, детям, препарат можно принимать в разведенном виде;

таблетки разводят водой или яблочным соком. Необходимое количество таблеток помещают в стакан, заливают жидкостью (50- 100 мл) и размешивают ложкой;

в результате образуется суспензия. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.

Режим дозирования зависит от диагноза и стадии заболевания. Иматиниб могут назначать только врачи, имеющие опыт лечения больных соответствующими заболеваниями. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. Ph+ хронический миелолейкоз у взрослых — рекомендуемая доза иматиниба зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу XMЛ доза составляет 400 мг/сут, в фазу акселерации XMЛ и при бластном кризе — 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз в сутки. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг/сут до 600 мг/сут или до 800 мг/сут у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг/сут до 800 мг/сут у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании XMЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 мес лечения, цитогенетического ответа через 12 мес терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.Ph+ хронический миелолейкоз у детей старше 2 лет — доза рассчитывается в зависимости от площади поверхности тела. У детей с хронической фазой XMЛ и фазой акселерации рекомендуется доза 340 мг/м /сут. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приёма — утром и вечером.

Острый Ph+ лимфобластный лейкоз у взрослых — рекомендуемая доза иматиниба составляет 600 мг/сут.

Миелодиспластические и миелопролиферативные заболевания у взрослых — рекомендуемая доза иматиниба составляет 400 мг/сут.

Адъювантная терапия стромальных опухолей ЖКТ у взрослых — рекомендуемая доза иматиниба 400 мг/сут. Минимальная продолжительность лечения составляет 3 года. Оптимальная максимальная длительность адъювантной терапии не установлена. При появлении признаков прогрессирования терапию препаратом следует прекратить. Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркомау взрослых — рекомендуемая доза составляет 800 мг/сут. Гиперэозинофильный синдром и/или хроническая эозинофильная лейкемия у взрослых — рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У больных с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR а-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут. Коррекция режима дозирования Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с лёгкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени иматиниб следует назначать в минимальной суточной дозе — 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью. Пациенты с нарушением функции почек

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов, однако у пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек лечение иматинибом следует начинать с минимальной эффективной дозы — 400 мг/сут. Хотя опыт применения иматиниба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или при проведении регулярной процедуры гемодиализа ограничен, у данной категории больных терапию препаратом также можно начинать с 400 мг/сут, соблюдая осторожность. При плохой переносимости терапии иматинибом начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности — увеличена. Пациенты пожилого возраста

Коррекции режима дозирования препарата не требуется. Негематологические побочные эффекты

При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приёмом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.

При увеличении концентрации билирубина и повышении активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) соответственно, лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5хВГН и активности «печеночных» трансаминаз до значения менее 2,5хВГН.

Терапию иматинибом возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг/сут или с 600 мг до 400 мг/сут, или с 800 мг до 600 мг/сут;

у детей — с 340 до 260 мг/м /сут Гематологические побочные эффекты

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.

При гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR а-тирозинкиназой (начальная доза иматиниба 100 мг), в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1><109/л и/или числа тромбоцитов <50 × 109/л рекомендуется:- отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет >1,5хЮ9/л И тромбоцитов >75хЮ9/л;

- возобновить лечение иматинибом в дозе, применявшейся до прерывания терапии. При хронической фазе XMJI у детей и взрослых, стромальных опухолях желудочно-кишечного тракта (GIST), МДС/МПЗ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых — 400 мг, для детей — 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1 × 10 /л и/или числа тромбоцитов <50 × 109/л рекомендуется:- отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет >1,5 × 109/л и тромбоцитов >75 × 109/л;

- возобновить лечение иматинибом в дозе, применявшейся до прерывания терапии.

В случае повторного снижения числа нейтрофилов <1 × 10 /л и/или числа тромбоцитов <50 × 107л следует снова отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет >1,5 × 10 /л и тромбоцитов >75 × 10 %, а затем возобновить лечение иматинибом в уменьшенной дозе 300 мг (у детей — 260 мг/м ).

В фазу акселерации и бластного криза XMJI у детей и взрослых и при (Ph+)-OJIJI у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых — 600 мг, для детей — 340 мг/м ) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <0,5 × 10 /л и/или числа тромбоцитов <10 × 10 /л после одного и более месяцев лечения рекомендуется:- проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);

- если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу иматиниба до 400 мг (у детей — 260 мг/м );

- если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей — 200 мг/м2);

- если цитопения сохраняется в течение 4 недель и её связь с лейкозом не подтверждена, отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет >1 × 10/л и тромбоцитов>20 × 10 %; затем возобновить лечение иматинибом в дозе 300 мг (у детей — 260 мг/м2). При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза иматиниба 800 мг) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1хЮ9/л и/или числа тромбоцитов <50 × 10 /л рекомендуется:- отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет >1,5 × 10 %и тромбоцитов >75 × 10 %;- возобновить лечение иматинибом в дозе 600 мг.

В случае повторного снижения числа нейтрофилов <1 × 10/л и/или числа тромбоцитов <50 × 10 % следует снова отменить иматиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет >1,5 × 10 % и тромбоцитов >75 × 10%, а затем возобновить лечение иматинибом в уменьшенной дозе 400 мг.

Побочное действие

Профиль безопасности иматиниба хорошо изучен. Большинство пациентов при применении препарата испытывают те или иные нежелательные явления (НЯ). Наиболее частыми НЯ (> 10 %), связанными с приёмом иматиниба, были: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь, слабость, боль в животе. В основном эти НЯ были лёгкими или умеренно выраженными. Только 2-5 % больных прекращали терапию иматинибом из-за развития НЯ. Миелосупрессия, НЯ со стороны ЖКТ, отеки и сыпь возникают при применении иматиниба как при XMЛ, так и при злокачественных стромальных опухолях ЖКТ. У пациентов с XMJI чаще развивается миелосупрессия, а у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ чаще возникают желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения. Другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как обструкция ЖКТ, перфорация и изъязвление, встречаются чаще при стромальных опухолях ЖКТ. Другими серьезными НЯ при применении иматиниба являются гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей. Возможна коррекция дозы в зависимости от степени выраженности НЯ, вплоть до отмены препарата.

Побочные действия, выявленные в ходе клинических исследований иматиниба у пациентов с XMЛ и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, перечислены ниже по органам и системам с указанием их частоты возникновения: очень часто (>1/10), часто (>1/100 <1/10), нечасто (>1/1000 <1/100), редко (>1/10 000 <1/1000), очень редко (<1/10 000, в том числе отдельные сообщения).

Инфекционные заболевания: нечасто — герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, пневмония, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних отделов дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис;

редко — микозы.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы): редко — синдром лизиса опухоли.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия;

часто — панцитопения, фебрильная нейтропения;

нечасто — тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфоаденопатия;

редко — гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — анорексия;

нечасто — гипокалиемня, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия;

редко — гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль2; часто — бессонница, головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезия;

нечасто — депрессия, тревога, снижение либидо, мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушение памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, геморрагический инсульт;

редко — спутанность сознания, повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — отёк век, повышение слезоотделения, кровоизлияние в конъюнктиву, конъюнктивит, синдром «сухого глаза», нечеткость зрения;

нечасто — раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отёк, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальные кровоизлияния, блефарит, макулярный отёк;

редко — катаракта, отёк диска зрительного нерва, глаукома.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго, шум в ушах, снижение слуха.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — ощущение сердцебиения, хроническая сердечная недостаточность3, отёк лёгких, тахикардия, «приливы»; редко — аритмии, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, повышение артериального давления.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто — кровоизлияния;

редко — гематомы, похолодание конечностей, понижение артериального давления, синдром Рейно. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостенья: часто — носовое кровотечение, одышка, кашель;

нечасто — плевральный выпот, боли в глотке или гортани, фарингит;

редко — плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочные кровоизлияния.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе7; часто — вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит;

нечасто — стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечные кровотечения, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит;

редко — колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности «печеночных» трансаминаз;

нечасто — желтуха, гепатит, гипербилирубинемия;

редко — печёночная недостаточность, некроз печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь;

часто — отечность лица, зуд, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации;

нечасто — пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, повышенная предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, псориаз, пурпура, буллезная сыпь;

редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отёк, мультиформная эритема, лейкокластический васкулит, синдром Стивенса- Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли (в том числе миалгии, артралгии, боли в костях1 );

часто — припухание суставов;

нечасто — скованность мышц и суставов;

редко — мышечная слабость, артриты;

частота неизвестна — замедление роста у детей. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание. Нарушения со стороны половых органов и молочных желёз: нечасто — гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желёз, отёк мошонки. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела;

часто — слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела;

нечасто — боль в груди, общее недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и концентрации креатинина в сыворотке крови;

редко — повышение активности амилазы в плазме крови.1 Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с XMЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими стромальными опухолями ЖКТ.2 Головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими стромальными опухолями ЖКТ.3 Нежелательные явления со стороны сердца, включая хроническую сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с XMЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с XMЛ в хронической фазе (продолжительность наблюдения — 1 год).4 «Приливы» наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими стромальными опухолями ЖКТ.5 Кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечались у пациентов с XMЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими стромальными опухолями ЖКТ.6 Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с XMЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с XMЛ в хронической фазе (продолжительность наблюдения — 1 год).7 Боль в животе наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими стромальными опухолями ЖКТ.8 Желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими стромальными опухолями ЖКТ.9 Сообщалось об отдельных случаях развития печёночной недостаточности и некроза печени.10 Мышечно-скелетные боли (в том числе миалгии, артралгии, боли в костях) чаще отмечались у пациентов с XMЛ по сравнению с пациентами с неоперабельными и/или метастатическими стромальными опухолями ЖКТ.

При применении иматиниба в клинической практике, а также в ходе дополнительных клинических исследований отмечались следующие нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, в том числе отдельные сообщения). Взаимосвязь между применением препарата и данными нежелательными явлениями не установлена (размер популяции пациентов неизвестен).

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто — отёк мозга.

Нарушения со стороны органа зрения: редко — кровоизлияния в стекловидное тело.

Нарушения со стороны сердца: редко — перикардит, тампонада сердца.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто — тромбозы/эмболии;

очень редко -анафилактический шок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостенья: нечасто — острая дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто — илеус (кишечная непроходимость), кровотечения из опухоли ЖКТ, некроз опухоли ЖКТ, перфорация2 ЖКТ;

редко — дивертикулит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — ладонно-подошвенная эритродизестезия;

редко — лихеноидный кератоз, красный плоский лишай;

очень редко — токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: редко — аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия. Нарушения со стороны половых органов и молочных желёз: очень редко — у женщин кровотечение из кисты желтого тела/яичника.1 Имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.

Сообщалось об отдельных случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом.

Передозировка

Опыт применения иматиниба в дозах, превышающих терапевтические, ограничен. В клинической практике отмечались случаи передозировки препарата. В целом, исход случаев передозировки иматинибом был благоприятным (отмечалось улучшение состояния пациентов).

Антидот к иматинибу не известен. При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия. Передозировка у взрослых

При приёме иматиниба в дозе более 1200 — 1600 мг в стуки в течение 1-10 дней наблюдались тошнота, рвота, диарея, кожная сыпь, эритема, отеки, отечность в области суставов, мышечные спазмы, повышенная утомляемость, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

При приёме иматиниба в дозе 1800 — 3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6 дней) отмечались слабость, миалгия, повышение активности креатинфосфокиназы и билирубина, желудочно-кишечные боли.

При применении иматиниба в дозе 6400 мг однократно у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, повышение температуры тела, отёк лица, снижение количества нейтрофилов и повышение активности «печеночных» трансаминаз. При приёме иматиниба в дозе 8-10 г однократно отмечались рвота и желудочно-кишечные боли.

Передозировка у детей и подростков

При приёме иматиниба в дозе 400 мг однократно у трёхлетнего ребенка отмечались рвота, диарея и анорексия. В другом случае при приёме иматиниба в дозе 980 мг однократно у ребенка в возрасте 3-х лет наблюдались снижение количества лейкоцитов в крови и диарея.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При одновременном применении иматиниба с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 (в том числе кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходима осторожность при сочетанном применении иматиниба с ингибиторами изоферментов CYP3A4. Одновременное применение препаратов, являющихся индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, дексаметазона, препаратов зверобоя продырявленного, противоэпилептических препаратов: карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоина, фенобарбитала или примидона), может привести к усилению метаболизма иматиниба и снижению его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Cmax и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза, соответственно, что является следствием ингибирования изофермента CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид). Иматиниб может увеличивать сывороточные концентрации других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазолобензодиазепины, производные дигидропиридина — блокаторы «медленных» кальциевых каналов, большинство ингибиторов З-гидрокси-З-метилглутарилредуктазы кофермента А (ГМГ-КоА-редуктазы), в том числе статины). Иматиниб также ингибирует изоферменты CYP2C9 и CYP2C19 in vitro. Удлинение протромбинового времени наблюдалось при сочетанном применении с варфарином. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и в конце терапии иматинибом, а также при изменении режима дозирования иматиниба. Альтернативно следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных производных гепарина.

При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печёночной токсичности в виде повышения активности «печеночных» трансаминаз и гипербилирубинемии.

При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени. In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3A4. При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки вместе с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6, отмечается умеренное снижение метаболизма метопролола, сопровождающееся повышением Cmax и AUC приблизительно на 21 %. Учитывая умеренное усиление эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролола), при их совместном применении с иматинибом, не требуется изменения режима дозирования. In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола. Описан случай развития у пациента острой печёночной недостаточности с летальным исходом при одновременном применении иматиниба и парацетамола. Следует соблюдать осторожность при применении иматиниба вместе с парацетамолом или препаратами зверобоя продырявленного.

Особые указания

Лечение иматинибом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

При обращении с препаратом следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата.

Эффективность и безопасность применения иматиниба у детей с ХМЛ младше 2-х лет пока не установлена. Опыт применения иматиниба по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет. Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост у детей неизвестны. Но так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется производить тщательный контроль роста у детей, принимающих иматиниб. Угнетение кроветворения

Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности при применении иматинба были максимальными в случае применения препарата в высоких дозах и, по-видимому, зависели от стадии ХМЛ. В целом, угнетение кроветворения на фоне применения иматиниба у больных ХМЛ было обратимым и в большинстве случаев не требовало отмены препарата или уменьшения его дозы. Отмена препарата требоваласьв небольшом числе случаев. Также отмечались такие явления, как панцитпения, лимфопения и угнетение кроветворения.

При применении иматиниба рекомендуется проводить регулярные клинический анализ крови и контроль функции печени («печеночные» трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

Отеки и задержка жидкости

Отеки являются частым побочным эффектом иматиниба. Частота возникновения отеков у больных, получающих иматиниб по всем показаням, составляет более 50 %. Частота и степень выраженности отеков зависит от дозы и, по-видимому, коррелирует с концентрацией препарата в плазме крови. Чаще всего возникают периорбитальные отеки, с несколько меньшей частотой — отеки нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется. У пациентов с отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко. Несмотря на это, следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца. У больных с поздними стадиями XMЛ частота сердечной недостаточности была выше, чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Та же тенденция наблюдалась в отношении почечной недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости. Большинство пациентов с отеками и задержкой жидкости являлись лицами пожилого возраста (> 65 лет). Для своевременного выявления задержки жидкости рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела, следует провести обследование больного и при необходимости временно прекратить терапию иматинибом и/или назначить диуретики.

В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжёлое течение с летальным исходом. При применении препарата описан случай гибели пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпотом, хронической сердечной и почечной недостаточностью. Гепатотоксичность Препарат может оказывать токсическое действие на печень. Нарушение биохимических показателей функции печени, как правило, заключается в незначительном повышении активности «печеночных» трансаминаз и повышении концентрации билирубина в сыворотке крови. Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно проявляется и спустя 6-12 месяцев после начала лечения. Как привило, после отмены препарата биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1 — 4 недель. Выраженное повышение активности «печеночных» трансаминаз или билирубина отмечалось у менее, чем 3 % пациентов с XMJI и обычно контролировалось снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составила около 1 недели). При применении препарата у пациентов с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинический анализ крови и контроль функции печени («печеночные» трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза). Кровоизлияние/кровотечение

Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями при применении иматиниба были кровотечения из ЖКТ. Чаще всего они возникали у пациентов с поздними стадиями XMJI и у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли, обусловленное некрозом опухоли).

У пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ возможны желудочно- кишечные кровотечения и кровотечения из опухоли. При этом, отмечаются как внутрибрюшные, так и внутрипечёночные кровоизлияния, в зависимости от анатомической локализации опухоли.

У больных XMЛ, у которых кроветворение было угнетено уже до начала лечения, в ходе лечения нередко отмечались кровоизлияния в центральную нервную систему или ЖКТ. Установлено, что у пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко возникают кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией.

Сыпь и тяжёлые кожные нежелательные явления

У ряда пациентов, получавших иматиниб, отмечалась генерализованная эритематозная, пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая могла самостоятельно проходить, несмотря на продолжение применения препарата. У некоторых больных возникал зуд, не сопровождающийся сыпью, в ряде случаев присутствовала эритродермия. Сыпь отмечалась примерно у трети всех пациентов, получавших иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных, пятнисто-папулезных поражений на предплечье, туловище и лице. Хотя в большинстве случаев сыпь лёгкая и проходит без лечения, в более тяжёлых случаях может потребоваться временная или полная отмена препарата. Как правило, выраженность сыпи уменьшается после назначения антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов для местного применения. В некоторых случаях требуется использовать кортикостероидные препараты для системного применения. Непроходимость, перфорация или язва желудка или кишечника

У небольшой части пациентов, получавших иматиниб, отмечалось изъязвление ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местно-раздражающего действия иматиниба. Геморрагический некроз опухоли, а также непроходимость и перфорация ЖКТ наиболее часто наблюдались у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ. В случае метастатических злокачественных стромальных опухолей ЖКТ некроз опухоли может возникать на фоне опухолевого ответа, что в редких случаях ведёт к перфорации. Непроходимость ЖКТ чаще возникала у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых её причиной могут служить метастазы или спайки, возникающие в результате ранее проведенной операции на ЖКТ (в случае применения препарата в качестве адъювантной терапии). Прочие особые указания

Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории пациентов.

У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и заболеваниями сердца в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности. Эти нежелательные явления купируются после введения системных глюкокортикостероидов, принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены иматиниба.

У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить электрокардиографию и определять сывороточную концентрацию тропонина. При выявлении отклонений от нормы, в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1 — 2 мг/кг) в течение 1 — 2 недель одновременно с иматинибом.

Во время терапии иматинибом и как минимум в течение 3 месяцев после следует использовать надёжные способы контрацепции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Некоторые побочные реакции препарата, такие как головокружение и нечеткость зрения, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим, больным, получающим иматиниб, следует проявлять осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении потенциально опасных видов деятельности.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 50 мг, 100 мг.

По 10 таблеток для дозировок 50 мг и 100 мг или 12 таблеток для дозировки 100 мг в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой и пленки ПВХ. По 3 контурных ячейковых упаковки по 10 таблеток для дозировки 50 мг, по 2 или 6 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток для дозировки 100 мг вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

По 2, 3, 4, 8, 10 или 15 контурных ячейковых упаковок по 12 таблеток для дозировки 100 мг вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Хранение

Хранить в сухом защищённом от света месте при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Производитель

Shijiazhuang Yiling Pharmaceutical, Co.Ltd,

Китайская Народная Республика

Ссылки на отдельные разделы инструкции препарата ИМАТИНИБ - SHIJIAZHUANG