ИМАТИНИБ (ТАБЛЕТКИ) - Побочное действие

Профиль безопасности препарата Иматиниб хорошо изучен. Большинство пациентов при применении препарата испытывают те или иные нежелательные явления (НЯ). Наиболее частыми НЯ (>10 %), связанными с приёмом препарата, были: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгия, мышечные судороги, сыпь, слабость, боль в животе.

В основном эти НЯ были лёгкими или умеренно выраженными, только 2-5 % пациентов прекращали терапию препаратом Иматиниб из-за развития НЯ.

Тип НЯ и частота их развития схожи при приёме иматиниба взрослыми и детьми Ph+ лейкозами. Миелосупрессия, НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), отеки и сыпь возникают при применении иматиниба как при ХМЛ, так и при ГИСО — желудочно-кишечных и внутриопухолевых кровотечений. Другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как кишечная непроходимость, перфорация и изъязвление слизистой оболочки, являются более специфичными для конкретного показания.

Другими серьезными НЯ при применении иматиниба являются гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей.

Часто отмечались периферические отёки преимущественно в периорбитальной области и нижних конечностях.

Сочетанные НЯ, такие как плевральный выпот, асцит, отёк лёгких и быстрое увеличение массы тела (с периферическими отеками или без них), которые могут быть классифицированы как «задержка жидкости», в некоторых случаях способны достигать степени серьёзных (в том числе жизнеугрожающих).

Возможна коррекция дозы препарата в зависимости от степени выраженности НЯ вплоть до отмены препарата.

В ходе клинических исследований у пациентов с ХМЛ и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечались следующие нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 <1/100), редко (≥1/10000 — <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения:

Инфекционные заболевания: нечасто — герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, пневмония1, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочеиспускательных путей, гастроэнтерит, сепсис;

редко — микозы.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия;

часто — панцитопения, фебрильная нейтропения;

нечасто — тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костно-мозгового кровотворения, эозинофилия, лимфаденопатия;

редко — гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто анорексия;

нечасто — гипокалиемия, повышенный аппетит или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия;

гипонатриемия;

редко — гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения со стороны психики: часто — бессонница;

нечасто — депрессия, тревога, снижение либидо;

редко — спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто головная боль2; часто — головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезия;

нечасто — мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, геморрагический инсульт;

редко — повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органов зрения: часто — отёк век, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, синдром «сухого» глаза, «затуманивание» зрения;

нечасто — раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отёк, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальные кровоизлияния, блефарит, макулярный отёк, редко — катаракта, отёк диска зрительного нерва, глаукома.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: вертиго (головокружение), шум в ушах, снижение слуха.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто: «приливы»4, кровоизлияния4; нечасто: ощущения сердцебиения, хроническая сердечная недостаточность3, отёк лёгких, тахикардия, повышение или снижение артериального давления4, гематома4 (в т.ч субдуральная гематома), похолодание конечностей4, синдром Рейно4; редко: аритмия, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот.

Нарушения со стороны дыхательной системы: часто — носовое кровотечение, одышка, кашель;

нечасто — плевральный выпот5, боли в глотке или гортани, фарингит;

редко — плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочные кровоизлияния.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе6; часто — вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит;

нечасто — стоматит, изъязвление слизистой полости рта, желудочно-кишечные кровотечения7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит;

редко — колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности печёночных ферментов, нечасто — желтуха, гепатит, гипербилирубинемия, редко — печёночная недостаточность9, некроз печени9.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — периорбитальный отёк, дерматит, экзема, кожная сыпь;

часто — отечность лица, зуд, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации;

нечасто — пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, повышенная предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолнативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, псориаз, пурпура, буллезная сыпь;

редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отёк, мультиформная эритема (в т.ч синдром Стивенса-Джонсона) везикулярная сыпь, лейкокластический васкулит, острая генерализованная пустулезная экзантема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях8; часто — припухание суставов;

нечасто — скованность мышц и суставов, редко — мышечная слабость, артриты.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы: нечасто — боль в области почек, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желёз, отёк мошонки.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела;

часто — слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела;

нечасто — боль в груди, общее недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и содержания креатина в плазме крови;

редко — повышение активности амилазы в плазме крови.

1 Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО).

2 Головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

3 Нежелательные явления со стороны сердца, включая застойную сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с больными с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).

4 «Приливы» наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО;

кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

5 Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при_бластном кризе по сравнению с больными с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).

6/7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

8 Мышечно-скелетные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях чаще отмечались у пациентов с ХМЛ по сравнению с больными с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

9 Сообщалось об отдельных случаях развития печёночной недостаточности и некроза печени.

Пострегистрационный опыт применения:

При пострегистрационном применении препарата Иматиниб, а также в ходе дополнительных клинических исследований отмечались следующие НЯ (их связь с применением препарата не установлена, размер популяции пациентов неизвестен):

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто — отёк мозга.

Нарушения со стороны органа зрения: редко — кровоизлияние в стекловидное тело.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — тромбоз/эмболия;

редко — перикардит, тампонада сердца;

очень редко — анафилактический шок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — острая дыхательная недостаточность1, интерстициальная болезнь лёгких.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто — паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, кровотечения из опухоли ЖКТ, некроз опухоли ЖКТ, перфорация ЖКТ2; редко — дивертикулит, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE-синдром).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — ладонно-подошвенная эритродизестезия;

редко — лихеноидный кератоз, красный плоский лишай;

очень редко — токсический эпидермальный некролиз;

частота неизвестна — лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: редко — аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия;

частота неизвестна — задержка роста у детей.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень редко — кровотечение из желтого тела/кисты яичника.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы): редко — синдром лизиса опухоли.

1 Имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.

2 Сообщалось об отдельных случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом.

Описание отдельных нежелательных явлений

Угнетение кроветворения

Угнетение кроветворения очень часто встречается у онкологических пациентов, получающих лечение иматинибом.

Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности зависит от стадии ХМЛ и используемой дозы препарата, они максимальны в случае применения препарата в высоких дозах.

Угнетение кроветворения на фоне применения препарата Иматиниба у пациентов с ХМЛ обратимо и в большинстве случае не требует отмены препарата или уменьшения его дозы. Также отмечались случаи панцитопении, лимфопении и угнетения костного мозга.

При использовании препарата Иматиниб рекомендуется регулярно осуществлять контроль клеточного состава крови и функции печени (активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы, концентрации билирубина).

Кровоизлияние/кровотечение

Кровотечения из органов ЖКТ и кровоизлияния в ЦНС нередко отмечаются у пациентов с ХМЛ с исходно нарушенной функцией костного мозга. Кровотечения являются известным осложнением заболевания в популяции тяжелобольных пациентов с лейкозом и могут возникать в результате тромбоцитопении или, реже, вследствие нарушения тромбоцитарной функции.

Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из ЖКТ. Чаще всего они возникали у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов с метастазирующими ГИСО, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли, некроз опухоли). В первой линии терапии ХМЛ и при адъювантной терапии ГИСО наблюдаемая частота кровотечений из органов ЖКТ была самой низкой.

Имеются редкие сообщения о сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром) при применении иматиниба в пострегистрационном периоде.

Отеки и задержка жидкости

Отеки являются частым побочным эффектом терапии иматинибом. Частота возникновения отеков у пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50 %. Частота и степень их выраженности коррелирует с концентрацией препарата в плазме крови. Чаще всего возникают периорбитальные отеки, с несколько меньшей частотой — отеки нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется.

Другие явления, связанные с задержкой жидкости в организме, возникают значительно реже, однако из-за локализации потенциально могут быть серьезными.

Наиболее частым НЯ, связанными с задержкой жидкости в организме, был выпот в плевральную полость, чаще всего наблюдавшийся у пациентов на поздних стадиях ХМЛ и с метастазирующими ГИСО.

Сердечная недостаточность у пациентов с отеками и задержкой жидкости встречалась редко. Частота была выше у пациентов на поздних стадиях ХМЛ, что может быть объяснено ухудшением течения заболевания. Аналогичная тенденция была отмечена для почечной недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости.

Сыпь и тяжёлые кожные нежелательные явления

Кожная сыпь отмечается примерно у трети всех пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям. Она часто сопровождается зудом и, как правило проявляется в виде эритематозных, макулопапулезных высыпаний и эксфолиативных поражений на предплечьях, туловище, лице или может быть генерализованной с системными проявлениями. Хотя в большинстве случаев сыпь лёгкая и проходит без лечения, в более тяжёлых случаях, которые встречаются реже (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, DRESS-синдром), может потребоваться временная или полная отмена препарата.

Гепатотоксичность

Препарат может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени, как правило, заключаются в незначительном повышении активности «печеночных» трансаминаз и повышении концентрации билирубина в сыворотке крови. Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно может проявляться и спустя 6-12 месяцев после начала лечения.

Как правило, после отмены препарата биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1-4 недель.

Гипофосфатемия

Пониженное содержание фосфора в сыворотке крови и гипофосфатемия (вплоть до 3-4 степени) отмечаются сравнительно часто при использовании иматиниба по всем показаниям, однако клиническая значимость этого не установлена.

Иматиниб способен угнетать дифференциацию моноцитов человека в остеокласты, что сопровождается снижением резорбтивной способности этих клеток. Было отмечено дозозависимое уменьшение экспрессии лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа-В (RANK-L) в остеокластах в присутствии иматиниба. Устойчивое ингибирование активности остеокластов может вести к обратному регуляторному эффекту, который проявляется повышением концентрации паратиреоидного гормона. Клиническая значимость результатов доклинических исследований пока неясна, а их взаимосвязь с НЯ со стороны скелета, такими как переломы костей, не была доказана.

Результаты, полученные за период 24 месяца в исследовании III фазы, спланированном для изучения дозозависимости конечных точек и оценки безопасности у пациентов с впервые диагностированным ХМЛ показали, что сниженный уровень фосфора или кальция в сыворотке крови 3-й или 4-й степени отмечались у 19,1 % по сравнению с 15,5% и у 5,1 % по сравнению с 0,9% пациентов, получавших иматиниб в дозах 400 мг и 800 мг соответственно.

Кишечная непроходимость, перфорация или изъязвление слизистой оболочки желудка или кишечника

У небольшой части пациентов на фоне терапии иматинибом отмечается язвенное поражение ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба.

Геморрагический некроз опухоли и перфорация ЖКТ, которая в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба. Геморрагический некроз опухоли и перфорация ЖКТ наиболее часто наблюдаются у пациентов с ГИСО. В случае метастазирующих ГИСО некроз опухоли может возникать на фоне лечебного патоморфоза, что в редких случаях приводит к перфорации.

Непроходимость ЖКТ также чаще возникает у пациентов с ГИСО, её причиной могут быть метастазы или спайки, возникшие в результате ранее проведенного оперативного лечения.

Синдром лизиса опухоли

Причинно-следственная связь между синдромом лизиса опухоли и лечением иматинибом представляется возможной, хотя анализ ряда случаев был осложнен применявшейся сопутствующей медикаментозной терапией и наличием других независимых рисков.

Задержка роста у детей

Иматиниб способен влиять на рост детей, особенно детей препубертатного возраста. Нельзя исключить причинно-следственную связь между задержкой роста у детей и применением иматиниба.

Тяжелые респираторные нежелательные явления

При применении иматиниба отмечались тяжёлые респираторные НЯ, иногда с летальным исходом, включая острую дыхательную недостаточность, легочную гипертензию, интерстициальную болезнь лёгких и фиброз лёгких. Во многих случаях сообщалось об уже имевшейся сердечной или легочной патологии, которая могла стать причиной тяжёлых респираторных явлений.

Отклонения результатов лабораторных исследований

Общий клинический анализ крови. Цитопения (в частности, нейтропения и тромбоцитопения), обусловленная ХМЛ, постоянно отмечалась во всех исследованиях с тенденцией к более высокой частоте возникновения при использовании более высоких доз препарата. Тем не менее возникновение цитопении также отчетливо зависело от стадии заболевания.

У пациентов с впервые диагностированным ХМЛ цитопения возникла реже, чем у других пациентов с ХМЛ. Частота возникновения нейтропении 3-й или 4-й степени (абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов в крови <1,0 × 109/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов в крови <50 × 109/л) была в 4-6 раз выше при бластном кризе и в фазе акселерации (59-64 % и 44-63% для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с пациентами с впервые диагностированными ХМЛ в хронической фазе (16,7 % для нейтропении и 8,9% для тромбоцитопении).

При впервые диагностированном ХМЛ в хронической фазе нейтропения 4-й степени (абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов в крови <0,5 × 109/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов в крови < 10 × 109/л) были отмечены у 3,6 % и <1% пациентов соответственно. Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении обычно варьировала от 2 до 3 недель, и от 3 до 4 недель соответственно. Данные явления обычно могут быть скорректированы снижением дозы или временной приостановкой лечения иматинибом, однако в редких случаях может потребоваться отмена препарата.

У детей с ХМЛ наиболее частыми проявлениями токсичности была цитопения 3-й или 4-й степени (включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию), обычно возникающая на протяжении первых нескольких месяцев лечения.

У пациентов с неоперабельными или метастазирующими ГИСО в 5,4 % и 0,7% случаях сообщалось об анемии 3-й и 4-й степени;

у некоторых пациентов анемия могла быть связана с желудочно-кишечным кровотечением или внутриопухолевым кровоизлиянием. Нейтропения 3-й и 4-й степени были отмечена у 7,5 % и 2,7% пациентов, соответственно, а тромбоцитопения 3-й степени — у 0,7 % пациентов. Случаев тромбоцитопении 4-й степени отмечено не было. Снижение количества лейкоцитов и нейтрофильных гранулоцитов в крови происходило главным образом на протяжении первых шести недель терапии.

Биохимический анализ крови. У пациентов с ХМЛ отмечалось выраженное повышение содержания трансаминаз (<5 %) или билирубина (<1%);

обычно данные явления корригировались снижением дозы или перерывом в применении иматиниба (средняя продолжительности данных эпизодов составляла около 1 недели).

Прекращение терапии иматинибом в связи с отклонениями показателей «печёночных проб» от нормы потребовалось менее чем у 1 % пациентов с ХМЛ. У пациентов с ГИСО в 6,8 % случаев отмечалось повышение активности глутаматпируват трансферазы сыворотки крови 3-й или 4-й степени, в 4,8 % случаев — повышение активности глутаминовой щавелево-уксусной трансферазы 3-й ли 4-й степени.

Повышение концентрации билирубина отмечалось менее в 3 % случаев.

Отмечены случаи цитолитического или холестатического гепатита и печёночной недостаточности, иногда с летальным исходом. Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие нежелательные явления, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

На страницу препарата ИМАТИНИБ (ТАБЛЕТКИ)

Предыдущий пункт описания препарата ИМАТИНИБ (ТАБЛЕТКИ)
Способ применения и дозы
Следующий пункт описания препарата ИМАТИНИБ (ТАБЛЕТКИ)
Передозировка

Для постановки диагноза и назначения плана лечения следует записаться на очный прием к специалисту. Самолечение опасно для жизни.

Информация, содержащаяся на этом сайте, не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.

Информация о препаратах, отпускаемых по рецепту, размещенная на сайте, предназначена только для специалистов.