ИМАТИНИБ (ТАБЛЕТКИ) - инструкция по применению

Навигация по инструкции препарата

1. Регистрационный номер
2. Торговое наименование
3. Международное непатентованное наименование
4. Лекарственная форма
5. Состав
6. Описание
7. Фармакотерапевтическая группа
8. Код АТХ
9. Фармакодинамика
10. Фармакокинетика
11. Показания к применению
12. Противопоказания
13. С осторожностью
14. Применение при беременности и в период грудного вскармливания
15. Способ применения и дозы
16. Побочное действие
17. Передозировка
18. Взаимодействие с другими лекарственными средствами
19. Особые указания
20. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
21. Форма выпуска
22. Хранение
23. Срок годности
24. Условия отпуска из аптек
25. Производитель

Регистрационный номер

ЛП-004769

Торговое наименование

Иматиниб

Международное непатентованное наименование

Иматиниб

Лекарственная форма

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

Одна таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

действующее вещество: иматиниба мезилат 120 мг/478 мг в пересчёте на иматиниб 100 мг/400 мг

вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный 2,0 мг/5,0 мг, гипромеллоза 2,0 мг/10,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 25,0 мг/100,0 мг, кросповидон 19,0 мг/75,0 мг, кроскармеллоза натрия 19,0 мг/75,0 мг, магния стеарат 2,0 мг/7,0 мг

Состав оболочки: пленочное покрытие Опадрай 04F52022 жёлтый, состоящее из: гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид, железа оксид жёлтый, железа оксид красный.

Описание

Продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой от желтого до оранжевого с коричневым оттенком цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки от белого до светло-жёлтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство - протеинкиназы ингибитор

Код АТХ

L01XE01

Фармакодинамика

Иматиниб — ингибитор протеинтирозинкиназ, который оказывает мощное избирательное влияние на активность BCR-ABL тирозинкиназы (ТК), а также на некоторые другие ТК: рецептор фактора роста тучных и стволовых клеток (SCFR или белковая тирозинкиназа KIT, CD 117), рецепторы домена дискоидина (DDR1 и DDR2), рецептор колониестимулирующего фактора (CSF-1R), тромбоцитарные рецепторы фактора роста (PDGFR-α и PDGFR-β).

Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих BCR-ABL, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме (Ph+) хроническим миелолейкозом (ХМЛ) и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). In vitro иматиниб селективно ингибирует BCR- ABL-позитивные колонии, полученные из клеток крови пациентов с ХМЛ.

Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit рецептора.

Активация рецепторов факторов роста тромбоцитов или ABL-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома (ГЭС), хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы.

Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов факторов роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза.

Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и ABL- фрагмента тирозинкиназы.

При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) отмечается достоверное увеличение общей выживаемости пациентов (медиана выжекаемости — 48,8 мес.) и выживаемости без признаков заболевания (21 мес.).

Адьювантная терапия препаратом ГИСО снижает риск развития рецидивов на 89 %, увеличивает выживаемость без признаков заболевания (38 мес.). Адьювантная терапия иматинибом ГИСО в течение 1 года снижает риск развития рецидивов, увеличивает выживаемость без признаков заболевания. Адьювантная терапия препаратом ГИСО в течение 3 лет приводит к значительному увеличению общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования заболевания по сравнению с терапией в течение 1 года.

Фармакокинетика

Абсорбция

После приёма внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98 %. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) составляет 40-60 %. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.

При приёме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приёмом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации иматиниба в плазме крови примерно на 11 %, AUC — примерно на 7,4 %) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 1,5 ч).

Распределение

Около 95 % иматиниба связывается с белками плазмы (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени — с липопротеинами).

Метаболизм

Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле.

In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет около 16 % от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.

Выведение

После приёма одной дозы препарат выводится из организма в течение 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68 % — кишечником и 13% — почками). В неизменённом виде выводится около 25 % дозы (20% — кишечником и 5 % — почками).

Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч.

При повторных приёмах препарата 1 раз в сутки, фармакокинетические параметры не изменяются, а равновесная концентрация иматиниба превышает исходную в 1,5-2,5 раза.

Фармакокинетика в разных группах

У пациентов старше 65 лет объём распределения увеличивается примерно на 12 %, что клинически незначимо.

Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет примерно 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг — около 11,8 л/ч. Однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозирования препарата в зависимости от массы тела пациента.

Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.

Изменения показателей клиренса и объёма распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют изменения дозы.

У детей и подростков младше 18 лет, как и у взрослых пациентов, происходит быстрое всасывание препарата при приёме внутрь. AUC у данной группы пациентов в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг, соответственно. При сравнении значений AUQo-24) на первый и восьмой дни после повторного приёма препарата 340 мг/м2 1 раз в сутки отмечается 1,7-кратная кумуляция иматиниба.

У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.

При применении иматиниба у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина > 30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции препарата в плазме примерно в 1,5-2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом).

Поскольку препарат незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.

Показания к применению

- Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) у детей и взрослых;

- Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;

- впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;

- рецидивирующий или рефрактерный Рh+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;

- миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;

- системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V с-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом;

- гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкиназой.

- неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли, позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;

- адъювантная терапия гастроинтенстинальных стромальных опухолей, позитивных по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;

- неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата.

- Беременность, период кормления грудью.

- Детский возраст до 2-х лет (эффективность и безопасность препарата у детей этого возраста до настоящего времени не установлены).

С осторожностью

Тяжелая печёночная недостаточность, тяжёлые нарушения функции почек (включая пациентов, нуждающихся в регулярном проведении гемодиализа), пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или наличием фактором риска развития сердечной недостаточности, при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, парацетамолом, варфарином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

В настоящее время данных по применению иматиниба у беременных женщин нет. Исследования, проведенные на животных, выявили токсическое воздействие на репродуктивную функцию, однако потенциальный риск для плода пока не известен. Применение иматиниба противопоказано во время беременности. Женщинам детородного возраста во время терапии иматинибом и как минимум в течение 3-х месяцев после следует использовать надёжные методы контрацепции.

Период грудного вскармливания

Иматиниб и его метаболиты выделяются с грудным молоком. В связи с отсутствием данных о влиянии иматиниба на новорождённых, женщинам, принимающим иматиниб, следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

Внутрь, во время еды, запивая полным стаканом воды. Дозы 400 и 600 мг в сутки следует принимать в 1 прием;

суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приёма — по 400 мг утром и вечером.

Пациентам, не имеющим возможности проглотить таблетку целиком, например детям, препарат можно принимать в разведенном виде;

таблетки разводят водой или яблочным соком. Необходимое количество таблеток или помещают в стакан, заливают жидкостью (приблизительно 100 мл жидкости для таблеток 400 мг) и размешивают ложкой;

в результате образуется суспензия. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.

При хроническом миелолейкозе (ХМЛ) рекомендуемая доза Иматиниба зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сут;

в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз в сутки.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.

Расчёт режима дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности тела. Дозы 340 мг/м2 в сутки рекомендуются у детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приёма — утром и вечером.

При Ph+остром лимфобластном лейкозе у взрослых рекомендуемая доза Иматиниба составляет 600 мг в сутки.

При рецидивирующем или рефрактерном Рh+ OЛЛ взрослых рекомендуемая доза препарата Иматиниб составляет 600 мг/сут.

При миелодиспластических/миелопролиферативных у взрослых заболеваниях рекомендуемая доза Иматиниба составляет 400 мг в сутки.

При неоперабельных и/или метастатических злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях рекомендуемая доза Иматиниба составляет 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы Иматиниба с 400 мг до 600 мг или до 800 мг.

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Иматинибом следует прекратить.

При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями рекомендуемая доза составляет — 400 мг/сут. Минимальная продолжительность лечения 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза Иматиниба составляет 800 мг в сутки.

При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза Иматиниба составляет 400 мг в сутки. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки.

При системном мастоцитозе, обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip likel и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

При гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У больных с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с нарушениями функции печени Иматиниб следует назначать в минимальной суточной дозе — 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение препаратом Иматиниб следует начинать с минимальной эффективной дозы — 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность.

При непереносимости препарата Иматиниб начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности — увеличена.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.

Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата

При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приёмом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.

При увеличении концентрации билирубина и активности трансаминаз печени в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН), соответственно, лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5 х ВГН и активности «печеночных» трансаминаз до значения менее 2,5 х ВГН.

Терапию Иматинибом возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки;

у детей — с 340 до 260 мг/м2 в сутки.

Коррекция режима дозирования при развитии серьёзных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжёлые тромбоцитопения, нейтропения)

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.

При системном мастоцитозе (СМ) и гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ), обусловленных аномальной FIP1 LI-PDGFR α-тирозинкиназой (начальная доза Иматиниба 100 мг), в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл рекомендуется:

1. отменить Иматиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет > 1500/мкл и тромбоцитов >75000/мкл;

2. возобновить лечение Иматинибом в дозе, применяемой до прерывания терапии.

При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых, злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях, миелодиспластических/ миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых — 400 мг, для детей- 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл рекомендуется:

1. отменить Иматиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет > 1500/мкл и тромбоцитов > 75000/мкл;

2. возобновить лечение Иматинибом в дозе, применяемой до прерывания терапии.

В случае повторного снижения числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение Иматинибом в уменьшенной дозе 300 мг (у детей — 260 мг/м2).

В фазу акселерации и бластного криза ХМЛ у детей и и взрослых и при Ph+ остром лимфобластном лейкозе у взрослых пациентов (начальная суточная доза для взрослых — 600 мг, для детей — 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <500/мкл и/или числа тромбоцитов <10000/мкл после одного и более месяцев лечения рекомендуется:

1. проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);

2. если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу Иматиниба до 400 мг (у детей 260 мг/м2);

3. если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей 200 мг/м2);

4. если цитопения сохраняется в течение 4 недель и её связь с лейкозом не подтверждена, отменить Иматиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет >1000/мкл и тромбоцитов >20000/мкл;

затем возобновить лечение Иматинибом в дозе 300 мг (у детей — 200 мг/м2).

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза Иматиниба 800 мг) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000/ мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл рекомендуется:

1. отменить Иматиниб до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет >1500/мкл и тромбоцитов > 75000/мкл;

2. возобновить лечение Иматинибом в дозе 600 мг.

В случае повторного снижения числа нейтрофилов менее 1000/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50000/мкл следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение Иматинибом в уменьшенной дозе 400 мг.

Побочное действие

Профиль безопасности препарата Иматиниб хорошо изучен. Большинство пациентов при применении препарата испытывают те или иные нежелательные явления (НЯ). Наиболее частыми НЯ (>10 %), связанными с приёмом препарата, были: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгия, мышечные судороги, сыпь, слабость, боль в животе.

В основном эти НЯ были лёгкими или умеренно выраженными, только 2-5 % пациентов прекращали терапию препаратом Иматиниб из-за развития НЯ.

Тип НЯ и частота их развития схожи при приёме иматиниба взрослыми и детьми Ph+ лейкозами. Миелосупрессия, НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), отеки и сыпь возникают при применении иматиниба как при ХМЛ, так и при ГИСО — желудочно-кишечных и внутриопухолевых кровотечений. Другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как кишечная непроходимость, перфорация и изъязвление слизистой оболочки, являются более специфичными для конкретного показания.

Другими серьезными НЯ при применении иматиниба являются гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей.

Часто отмечались периферические отёки преимущественно в периорбитальной области и нижних конечностях.

Сочетанные НЯ, такие как плевральный выпот, асцит, отёк лёгких и быстрое увеличение массы тела (с периферическими отеками или без них), которые могут быть классифицированы как «задержка жидкости», в некоторых случаях способны достигать степени серьёзных (в том числе жизнеугрожающих).

Возможна коррекция дозы препарата в зависимости от степени выраженности НЯ вплоть до отмены препарата.

В ходе клинических исследований у пациентов с ХМЛ и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечались следующие нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 <1/100), редко (≥1/10000 — <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения:

Инфекционные заболевания: нечасто — герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, пневмония1, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочеиспускательных путей, гастроэнтерит, сепсис;

редко — микозы.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия;

часто — панцитопения, фебрильная нейтропения;

нечасто — тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костно-мозгового кровотворения, эозинофилия, лимфаденопатия;

редко — гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто анорексия;

нечасто — гипокалиемия, повышенный аппетит или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия;

гипонатриемия;

редко — гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения со стороны психики: часто — бессонница;

нечасто — депрессия, тревога, снижение либидо;

редко — спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто головная боль2; часто — головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезия;

нечасто — мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, геморрагический инсульт;

редко — повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органов зрения: часто — отёк век, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, синдром «сухого» глаза, «затуманивание» зрения;

нечасто — раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отёк, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальные кровоизлияния, блефарит, макулярный отёк, редко — катаракта, отёк диска зрительного нерва, глаукома.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: вертиго (головокружение), шум в ушах, снижение слуха.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто: «приливы»4, кровоизлияния4; нечасто: ощущения сердцебиения, хроническая сердечная недостаточность3, отёк лёгких, тахикардия, повышение или снижение артериального давления4, гематома4 (в т.ч субдуральная гематома), похолодание конечностей4, синдром Рейно4; редко: аритмия, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот.

Нарушения со стороны дыхательной системы: часто — носовое кровотечение, одышка, кашель;

нечасто — плевральный выпот5, боли в глотке или гортани, фарингит;

редко — плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочные кровоизлияния.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе6; часто — вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит;

нечасто — стоматит, изъязвление слизистой полости рта, желудочно-кишечные кровотечения7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит;

редко — колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности печёночных ферментов, нечасто — желтуха, гепатит, гипербилирубинемия, редко — печёночная недостаточность9, некроз печени9.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — периорбитальный отёк, дерматит, экзема, кожная сыпь;

часто — отечность лица, зуд, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации;

нечасто — пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, повышенная предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолнативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, псориаз, пурпура, буллезная сыпь;

редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отёк, мультиформная эритема (в т.ч синдром Стивенса-Джонсона) везикулярная сыпь, лейкокластический васкулит, острая генерализованная пустулезная экзантема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях8; часто — припухание суставов;

нечасто — скованность мышц и суставов, редко — мышечная слабость, артриты.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы: нечасто — боль в области почек, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желёз, отёк мошонки.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела;

часто — слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела;

нечасто — боль в груди, общее недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и содержания креатина в плазме крови;

редко — повышение активности амилазы в плазме крови.

1 Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО).

2 Головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

3 Нежелательные явления со стороны сердца, включая застойную сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с больными с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).

4 «Приливы» наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО;

кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

5 Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при_бластном кризе по сравнению с больными с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).

6/7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

8 Мышечно-скелетные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях чаще отмечались у пациентов с ХМЛ по сравнению с больными с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

9 Сообщалось об отдельных случаях развития печёночной недостаточности и некроза печени.

Пострегистрационный опыт применения:

При пострегистрационном применении препарата Иматиниб, а также в ходе дополнительных клинических исследований отмечались следующие НЯ (их связь с применением препарата не установлена, размер популяции пациентов неизвестен):

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто — отёк мозга.

Нарушения со стороны органа зрения: редко — кровоизлияние в стекловидное тело.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — тромбоз/эмболия;

редко — перикардит, тампонада сердца;

очень редко — анафилактический шок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — острая дыхательная недостаточность1, интерстициальная болезнь лёгких.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто — паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, кровотечения из опухоли ЖКТ, некроз опухоли ЖКТ, перфорация ЖКТ2; редко — дивертикулит, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE-синдром).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — ладонно-подошвенная эритродизестезия;

редко — лихеноидный кератоз, красный плоский лишай;

очень редко — токсический эпидермальный некролиз;

частота неизвестна — лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: редко — аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия;

частота неизвестна — задержка роста у детей.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень редко — кровотечение из желтого тела/кисты яичника.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы): редко — синдром лизиса опухоли.

1 Имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.

2 Сообщалось об отдельных случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом.

Описание отдельных нежелательных явлений

Угнетение кроветворения

Угнетение кроветворения очень часто встречается у онкологических пациентов, получающих лечение иматинибом.

Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности зависит от стадии ХМЛ и используемой дозы препарата, они максимальны в случае применения препарата в высоких дозах.

Угнетение кроветворения на фоне применения препарата Иматиниба у пациентов с ХМЛ обратимо и в большинстве случае не требует отмены препарата или уменьшения его дозы. Также отмечались случаи панцитопении, лимфопении и угнетения костного мозга.

При использовании препарата Иматиниб рекомендуется регулярно осуществлять контроль клеточного состава крови и функции печени (активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы, концентрации билирубина).

Кровоизлияние/кровотечение

Кровотечения из органов ЖКТ и кровоизлияния в ЦНС нередко отмечаются у пациентов с ХМЛ с исходно нарушенной функцией костного мозга. Кровотечения являются известным осложнением заболевания в популяции тяжелобольных пациентов с лейкозом и могут возникать в результате тромбоцитопении или, реже, вследствие нарушения тромбоцитарной функции.

Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из ЖКТ. Чаще всего они возникали у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов с метастазирующими ГИСО, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли, некроз опухоли). В первой линии терапии ХМЛ и при адъювантной терапии ГИСО наблюдаемая частота кровотечений из органов ЖКТ была самой низкой.

Имеются редкие сообщения о сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром) при применении иматиниба в пострегистрационном периоде.

Отеки и задержка жидкости

Отеки являются частым побочным эффектом терапии иматинибом. Частота возникновения отеков у пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50 %. Частота и степень их выраженности коррелирует с концентрацией препарата в плазме крови. Чаще всего возникают периорбитальные отеки, с несколько меньшей частотой — отеки нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется.

Другие явления, связанные с задержкой жидкости в организме, возникают значительно реже, однако из-за локализации потенциально могут быть серьезными.

Наиболее частым НЯ, связанными с задержкой жидкости в организме, был выпот в плевральную полость, чаще всего наблюдавшийся у пациентов на поздних стадиях ХМЛ и с метастазирующими ГИСО.

Сердечная недостаточность у пациентов с отеками и задержкой жидкости встречалась редко. Частота была выше у пациентов на поздних стадиях ХМЛ, что может быть объяснено ухудшением течения заболевания. Аналогичная тенденция была отмечена для почечной недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости.

Сыпь и тяжёлые кожные нежелательные явления

Кожная сыпь отмечается примерно у трети всех пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям. Она часто сопровождается зудом и, как правило проявляется в виде эритематозных, макулопапулезных высыпаний и эксфолиативных поражений на предплечьях, туловище, лице или может быть генерализованной с системными проявлениями. Хотя в большинстве случаев сыпь лёгкая и проходит без лечения, в более тяжёлых случаях, которые встречаются реже (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, DRESS-синдром), может потребоваться временная или полная отмена препарата.

Гепатотоксичность

Препарат может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени, как правило, заключаются в незначительном повышении активности «печеночных» трансаминаз и повышении концентрации билирубина в сыворотке крови. Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно может проявляться и спустя 6-12 месяцев после начала лечения.

Как правило, после отмены препарата биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1-4 недель.

Гипофосфатемия

Пониженное содержание фосфора в сыворотке крови и гипофосфатемия (вплоть до 3-4 степени) отмечаются сравнительно часто при использовании иматиниба по всем показаниям, однако клиническая значимость этого не установлена.

Иматиниб способен угнетать дифференциацию моноцитов человека в остеокласты, что сопровождается снижением резорбтивной способности этих клеток. Было отмечено дозозависимое уменьшение экспрессии лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа-В (RANK-L) в остеокластах в присутствии иматиниба. Устойчивое ингибирование активности остеокластов может вести к обратному регуляторному эффекту, который проявляется повышением концентрации паратиреоидного гормона. Клиническая значимость результатов доклинических исследований пока неясна, а их взаимосвязь с НЯ со стороны скелета, такими как переломы костей, не была доказана.

Результаты, полученные за период 24 месяца в исследовании III фазы, спланированном для изучения дозозависимости конечных точек и оценки безопасности у пациентов с впервые диагностированным ХМЛ показали, что сниженный уровень фосфора или кальция в сыворотке крови 3-й или 4-й степени отмечались у 19,1 % по сравнению с 15,5% и у 5,1 % по сравнению с 0,9% пациентов, получавших иматиниб в дозах 400 мг и 800 мг соответственно.

Кишечная непроходимость, перфорация или изъязвление слизистой оболочки желудка или кишечника

У небольшой части пациентов на фоне терапии иматинибом отмечается язвенное поражение ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба.

Геморрагический некроз опухоли и перфорация ЖКТ, которая в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба. Геморрагический некроз опухоли и перфорация ЖКТ наиболее часто наблюдаются у пациентов с ГИСО. В случае метастазирующих ГИСО некроз опухоли может возникать на фоне лечебного патоморфоза, что в редких случаях приводит к перфорации.

Непроходимость ЖКТ также чаще возникает у пациентов с ГИСО, её причиной могут быть метастазы или спайки, возникшие в результате ранее проведенного оперативного лечения.

Синдром лизиса опухоли

Причинно-следственная связь между синдромом лизиса опухоли и лечением иматинибом представляется возможной, хотя анализ ряда случаев был осложнен применявшейся сопутствующей медикаментозной терапией и наличием других независимых рисков.

Задержка роста у детей

Иматиниб способен влиять на рост детей, особенно детей препубертатного возраста. Нельзя исключить причинно-следственную связь между задержкой роста у детей и применением иматиниба.

Тяжелые респираторные нежелательные явления

При применении иматиниба отмечались тяжёлые респираторные НЯ, иногда с летальным исходом, включая острую дыхательную недостаточность, легочную гипертензию, интерстициальную болезнь лёгких и фиброз лёгких. Во многих случаях сообщалось об уже имевшейся сердечной или легочной патологии, которая могла стать причиной тяжёлых респираторных явлений.

Отклонения результатов лабораторных исследований

Общий клинический анализ крови. Цитопения (в частности, нейтропения и тромбоцитопения), обусловленная ХМЛ, постоянно отмечалась во всех исследованиях с тенденцией к более высокой частоте возникновения при использовании более высоких доз препарата. Тем не менее возникновение цитопении также отчетливо зависело от стадии заболевания.

У пациентов с впервые диагностированным ХМЛ цитопения возникла реже, чем у других пациентов с ХМЛ. Частота возникновения нейтропении 3-й или 4-й степени (абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов в крови <1,0 × 109/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов в крови <50 × 109/л) была в 4-6 раз выше при бластном кризе и в фазе акселерации (59-64 % и 44-63% для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с пациентами с впервые диагностированными ХМЛ в хронической фазе (16,7 % для нейтропении и 8,9% для тромбоцитопении).

При впервые диагностированном ХМЛ в хронической фазе нейтропения 4-й степени (абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов в крови <0,5 × 109/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов в крови < 10 × 109/л) были отмечены у 3,6 % и <1% пациентов соответственно. Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении обычно варьировала от 2 до 3 недель, и от 3 до 4 недель соответственно. Данные явления обычно могут быть скорректированы снижением дозы или временной приостановкой лечения иматинибом, однако в редких случаях может потребоваться отмена препарата.

У детей с ХМЛ наиболее частыми проявлениями токсичности была цитопения 3-й или 4-й степени (включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию), обычно возникающая на протяжении первых нескольких месяцев лечения.

У пациентов с неоперабельными или метастазирующими ГИСО в 5,4 % и 0,7% случаях сообщалось об анемии 3-й и 4-й степени;

у некоторых пациентов анемия могла быть связана с желудочно-кишечным кровотечением или внутриопухолевым кровоизлиянием. Нейтропения 3-й и 4-й степени были отмечена у 7,5 % и 2,7% пациентов, соответственно, а тромбоцитопения 3-й степени — у 0,7 % пациентов. Случаев тромбоцитопении 4-й степени отмечено не было. Снижение количества лейкоцитов и нейтрофильных гранулоцитов в крови происходило главным образом на протяжении первых шести недель терапии.

Биохимический анализ крови. У пациентов с ХМЛ отмечалось выраженное повышение содержания трансаминаз (<5 %) или билирубина (<1%);

обычно данные явления корригировались снижением дозы или перерывом в применении иматиниба (средняя продолжительности данных эпизодов составляла около 1 недели).

Прекращение терапии иматинибом в связи с отклонениями показателей «печёночных проб» от нормы потребовалось менее чем у 1 % пациентов с ХМЛ. У пациентов с ГИСО в 6,8 % случаев отмечалось повышение активности глутаматпируват трансферазы сыворотки крови 3-й или 4-й степени, в 4,8 % случаев — повышение активности глутаминовой щавелево-уксусной трансферазы 3-й ли 4-й степени.

Повышение концентрации билирубина отмечалось менее в 3 % случаев.

Отмечены случаи цитолитического или холестатического гепатита и печёночной недостаточности, иногда с летальным исходом. Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие нежелательные явления, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

Опыт применения препарата Иматиниб в дозах, превышающих терапевтические, ограничен. В клинической практике отмечались единичные случаи передозировки препарата. В целом, исход таких случаев был благоприятным.

Антидот к препарату Иматиниб не известен. При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и проведение симптоматической терапии.

Передозировка у взрослых

При приёме препарата Иматиниб в дозе 1200-1600 мг/сут в течение 1-10 дней наблюдались тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отеки, местная припухлость, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

При приёме препарата в дозе 1800-322 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6 дней) отмечались слабость, миалгия, повышение активности креатинфосфокиназы и концентрации билирубина, боли в животе.

При однократном применении препарат Иматиниб в дозе 6400 мг у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, гипертермия, отёк лица, снижение количества нейтрофилов и повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотки крови.

При однократном приёме препарата в дозе 8-10 г отмечались рвота и боли в животе.

Передозировка у детей и подростков

При однократном приёме препарата в дозе 400 мг у трёхлетнего ребенка отмечались рвота, диарея и анорексия.

При однократном приёме препарата Иматиниб в дозе 980 мг у ребенка в возрасте 3-х лет наблюдались снижение количества лейкоцитов в крови и диарея.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Препараты, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови (совместное применение не рекомендуется).

Одновременное применение иматиниба с препаратами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицин, дексаметазон, препараты из зверобоя продырявленного, противоэпилептические препараты: карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон) может привести к ускорению метаболизма иматиниба и, как следствие, к снижению его концентрации в плазме крови. Согласно результатам исследований, концентрация иматиниба снижается на 54-74 %.

Препараты, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови

При одновременном применении препарата иматиниба с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома P450 (например, ингибиторы протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), позаконазол, вориконазол, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови (Cmaxувеличивается на 26 %, AUC — на 40%). Необходимо соблюдать осторожность при необходимости совместного назначения комбинаций иматиниба с этими препаратами или другими ингибиторами CYP3A4.

Препараты, концентрация которых может изменяться при назначении иматиниба

Иматиниб способен ингибировать некоторые изоферменты цитохрома P450. При совместном назначении иматиниба и симвастатина Сmах и AUC симвастатина увеличивается в 2 и 3,5 раза соответственно, что обусловлено ингибированием CYP3A4 иматинибом.

Иматиниб способен увеличивать концентрации других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазолобензодиазепины, дигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов (амлодипин, нефидипин и т.д), большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов).

Рекомендуется соблюдать особую осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, которые являются субстратами изофермента CYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон (например, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин, циклоспорин и пимозид). Иматиниб также ингибирует in vitro изоферменты CYP2C9 и CYP2C19.

При совместном применении иматиниба с варфарином наблюдалось удаление протромбинового времени (ПВ). При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг ПВ в начале и в конце терапии препаратом, а также при изменении режима дозирования иматиниба. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть возможность использования низкомолекулярных гепаринов. При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной гепатотоксичности, проявляющейся повышением активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови и гипербилирубинемией. Следует контролировать функцию печени при комбинации иматиниба и гепатотоксичных режимов химиотерапии.

In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3A4. При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки вместе с метопрололом (субстратом изофермента CYP2D6), отмечается повышение Сmax и AUC метопролола приблизительно на 21 %, однако, учитывая несущественное усиление эффектов субстратов изофермента CYP2D6 при их совместном применении с иматинибом, изменения режима дозирования подобных препаратов не требуется.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола, в связи с чем необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба с парацетамолом (особенно при использовании высоких доз парацетамола).

У пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его плазменной концентрации при совместном использовании иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным повышением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность и миелосупрессия и др.

Имеются сообщений о развитии поражения печени при совместном применении иматиниба и аспарагеназы.

Особые указания

Лечение препаратом Иматиниб следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

При обращении с препаратом следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата. Опыт лечения препаратом Иматиниб ХМЛ у детей младше 2-х лет и Ph+ ОЛЛ у детей младше 1 года ограничен.

Долгосрочные эффекты длительного воздействия препарата Иматиниб на рост у детей неизвестны, однако, так как имеются сообщения случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих препарат Иматиниб.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Иматиниб и препаратов, которые являются субстратами изофермента CYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Гипотиреоз

На фоне применения препарата Иматиниб у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, могут отмечаться случаи развития гипотиреоза. Необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории пациентов.

Гепатотоксичность

У пациентов с нарушениями функции печени необходимо тщательно контролировать формулу крови и активность ферментов печени. При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной гепатотоксичности, появляющейся повышением активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке и гипербилирубинемией. Также сообщалось о случаях острой печёночной недостаточности. Следует контролировать функцию печени при комбинации иматиниба и гепатотоксичных режимов химиотерапии.

Задержка жидкости

Выраженная задержка жидкости (накопление её в плевральной полости, отёк лёгких, асцит, поверхностные отеки) наблюдается примерно у 2,5 % пациентов, принимающих иматиниб, с впервые диагностированным ХМЛ.

Для своевременного выявления задержки жидкости рекомендуется регулярный контроль массы тела пациентов. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела, следует провести обследование пациента и, при необходимости, временно прекратить терапию препаратом Иматиниб и/или назначить требуемую поддерживающую терапию. Наибольшая часть развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями и почечной недостаточностью.

Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца, почечной недостаточностью или факторами риска их развития.

Кровоизлияние/кровотечение

Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из ЖКТ. У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО в клинических исследованиях III фазы кровотечения различной локализации отмечались в 12,9 % случаев;

в клинических исследованиях II фазы желудочно-кишечные кровотечения наблюдались у 8 пациентов (5,4 %), а кровотечения из опухолевых очагов — у 4 пациентов (2,7 %). Локализация кровотечений из опухолевых очагов зависела от их локализации и могла быть внутрибрюшной или внутрипечёночной.

В пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях такой редкой причины кровотечения, как сосудистая эктазия антрального отдела (GAVE-синдром), зарегистрированных у пациентов с ХМЛ и ОЛЛ и другими заболеваниями. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии иматинибом.

В начале и во время терапии иматинибом следует внимательно оценивать наличие симптомов со стороны ЖКТ.

Заболевания cepдцa или нарушения функции почек

Необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с сердечными заболеваниями, факторами риска развития сердечной или почечной недостаточностью в анамнезе.

Гиперэозинофильный синдром (ГЭС)

У пациентов с ГЭС со скрытой инфильтрацией миокарда ГЭС — клетками в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой сердечной недостаточности, ассоциированные с дегрануляцией клеток при ГЭС.

Эти нежелательные явления купируются введением системных глюкокортикостероидов, принятием мер, направленных на поддерживания кровообращения, временной отменой препарата Иматиниб.

У пациентов с миелодиспластическим синдромом/миелопролиферативным заболеванием и системным мастоцитозом может быть повышено число эозинофилов. У таких пациентов следует контролировать функцию сердца (ЭКГ и определение сывороточной концентрации кардиоспецифичного тропонина).

При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.

Синдром лизиса опухоли

Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед назначением препарата Иматиниб следует обеспечить адекватную гидратацию организма пациента и контролировать уровень мочевой кислоты до начала и во время лечения.

Реактивация гепатита В

Возможно возникновение реактивации вирусного гепатита В у пациентов с хроническим носительством данного вируса после применения ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) BCR-ABL таких, как иматиниб. В некоторых случаях применение препаратов класса ИТК BCR-ABL приводило к острой печёночной недостаточности или к развитию фульминантной формы гепатита с необходимостью трансплантации печени или с летальным исходом. Перед началом лечения иматинибом пациентов необходимо обследовать с целью выявления инфекции, вызванной вирусом гепатита В.

Пациентам, уже получающим иматиниб, необходимо провести базовое обследование на инфекцию, вызванную вирусом гепатита В, для выявления хронических носителей вируса. Следует проконсультироваться с экспертами в области лечения заболеваний печени и вирусного гепатита В перед началом лечения у пациентов с положительными результатами серологического исследования на вирусный гепатит В (включая пациентов с активным заболеванием) и у пациентов с положительным результатом исследования на инфекцию, вызванную вирусом гепатита В, во время лечения.

Лиц с носительством вируса гепатита В, нуждающихся в лечении иматинибом, следует тщательно наблюдать для своевременного выявления признаков и симптомов активного вирусного гепатита В во время лечения и на протяжении нескольких месяцев после прекращения терапии.

Репродуктивный возраст

Женщинам репродуктивного возраста во время терапии препаратом Иматиниб и как минимум в течение трёх месяцев после окончания лечения препаратом следует применять надёжные способы контрацепции.

Задержка роста у детей

Сообщалось о случаях задержки роста у детей, получивших иматиниб. Отдалённое влияние продолжительного лечения иматинибом на рост у детей неизвестно. Рекомендуется тщательный мониторинг роста у детей, получающих лечение иматинибом.

Оценка эффективности терапии

Молекулярный мониторинг ответа на терапию препаратом Иматиниб у пациентов с Ph+ ХМЛ должен выполняться рутинно каждые 3 месяца до достижения большего молекулярного ответа, а затем не реже, чем каждые 6 месяцев. Проведение молекулярного мониторинга рекомендуется также при изменениях в проводимой терапии.

Молекулярный мониторинг позволяет оценить эффективность терапии ингибиторами тирозинкиназ у пациентов с ХМЛ, в том числе недостаточный ответ на терапию или его утрату, например, вследствие сниженной приверженности пациента к лечению (прекращение приёма препарата, нерегулярный прием), развития межлекарственных взаимодействий, развития резистентности к терапии. Полимеразная цепная реакция в реальном времени — наиболее предпочтительный метод мониторинга, в связи с его высокой чувствительностью и малоинвазивным характером. Пациенты, которым подобный мониторинг проводится каждые 3-4 месяца, имеют более высокий показатель безрецидивной выживаемости по сравнению с пациентами, которым такие исследования выполняются реже.

В случае неудовлетворительного ответа на терапию при отсутствии факторов, снижающих её эффективность (низкая приверженность пациента к лечению, межлекарственные взаимодействия), следует рассмотреть возможность изменения тактики лечения (например, назначение альтернативного препарата — ингибитора тирозинкиназ).

Лабораторные исследования

Во время лечения иматинибом следует регулярно проводить полный общий клинический анализ крови. Лечение пациентов с ХМЛ иматинибом может сопровождаться нейтропенией или тромбоцитопенией. Цитопения чаще возникает у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или бластного криза, чем у пациентов с хронической фазой ХМЛ. Может потребоваться отмена иматиниба или снижение дозы. Также необходимо регулярно контролировать функцию печени (с определением активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина). При отклонении лабораторных показателей от нормы может потребоваться отмена препарата или коррекция его дозы. Иматиниб и его метаболиты практически не выделяются почками. Известно, что клиренс креатинина (КК) снижается с возрастом, кинетика иматиниба с возрастом не меняется.

Отсутствует корреляция между экспозицией иматиниба и степенью нарушения функции почек, оцениваемой по КК, между пациентами с лёгким (КК=40-59 мл/мин) и тяжёлым (КК < 20 мл/мин) нарушением функции почек. Начальная доза иматиниба в случае плохой переносимости может быть снижена.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Некоторые побочные эффекты препарата иматиниба, такие как головокружение и затуманивание зрения, могут отрицательно повлиять на способность управлять транспортными средствами и работу со сложными техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При возникновении вышеперечисленных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 100 мг и 400 мг.

По 10 таблеток в блистере из алюминиевой фольги.

По 3, 5, 10 или 12 блистеров в пачку с инструкцией по применению.

Хранение

При температуре не выше 25 °C.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Производитель

NOVALEK PHARMACEITICAL, Pvt. Ltd.,

Индия

Ссылки на отдельные разделы инструкции препарата ИМАТИНИБ (ТАБЛЕТКИ)