ИМАТИНИБ-ТЕВА (ТАБЛЕТКИ) - инструкция по применению

Навигация по инструкции препарата

1. Регистрационный номер
2. Торговое наименование
3. Международное непатентованное наименование
4. Лекарственная форма
5. Состав
6. Описание
7. Фармакотерапевтическая группа
8. Код АТХ
9. Фармакодинамика
10. Фармакокинетика
11. Показания к применению
12. Противопоказания
13. С осторожностью
14. Применение при беременности и в период грудного вскармливания
15. Способ применения и дозы
16. Побочное действие
17. Передозировка
18. Взаимодействие с другими лекарственными средствами
19. Особые указания
20. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
21. Форма выпуска
22. Хранение
23. Срок годности
24. Условия отпуска из аптек
25. Производитель

Регистрационный номер

ЛП-001926

Торговое наименование

Иматиниб-Тева

Международное непатентованное наименование

Иматиниб

Лекарственная форма

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

В 1 таблетке содержится:

активное вещество: иматиниба мезилат (в пересчёте на иматиниб) 119,469 (100) мг/ 477,877 (400) мг;

вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат 177,256 мг/ 709,023 мг, кросповидон XL 55,575 мг/ 222,300 мг, магния стеарат 3,700 мг/ 14,800 мг;

плёночная оболочка Опадрай II85F97369: 14,500 мг/ 58,000 мг: поливиниловый спирт частично гидролизованный 40,00 %, титана диоксид 7,84%, макрогол 3350 20,20 %, тальк 14,80%, краситель железа оксид красный 1,01 %, краситель железа оксид жёлтый 16,15%.

Описание

Дозировка 100 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой от темно-желтого до коричнево-оранжевого цвета, на одной стороне с гравировкой "IТ« и »1", разделённой риской.

Дозировка 400 мг: продолговатые таблетки, покрытые плёночной оболочкой от темно-желтого до коричнево-оранжевого цвета, на одной стороне с гравировкой "IТ« и »4", разделённой риской.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор

Код АТХ

L01XE01

Фармакодинамика

Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Bcr-Аbl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Аbl (Abelson), на клеточном уровне селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Аbl тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом.

Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Аbl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом.

Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией с- Kit рецептора.

Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Аbl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома, и хронического эозинофильного лейкоза, и взбухающей дерматофибросаркомы.

Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза.

Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit- рецептора и Аbl-фрагмента тирозинкиназы.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры иматиниба оценивались в диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг.

Фармакокинетические профили анализировались в 1-й день применения, а также при достижении равновесных концентраций (Css) иматиниба в плазме на 7-й или 28-й день.

Абсорбция

После приёма внутрь биодоступность иматиниба составляет в среднем 98 %. Коэффициент вариации для показателя площади под кривой «концентрация–время» (AUC) составляет 40-60 %. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.

При приёме иматиниба с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приёмом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации (Сmах) иматиниба в плазме крови на 11 %, AUC — на 7,4%) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 1,5 ч).

Распределение

Около 95 % иматиниба связывается с белками плазмы (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени — с липопротеинами).

Метаболизм

Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле.

In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16 % от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.

Выведение

После приёма одной дозы иматиниб выводится из организма в течение 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68 % — кишечником и 13% — почками). В неизменённом виде выводится около 25 % дозы (20% — с калом и 5 % — с мочой). Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч.

При повторных приёмах иматиниба 1 раз в сутки фармакокинетические параметры не изменяются, a Css иматиниба превышает исходную в 1,5-2,5 раза.

У пациентов старше 65 лет объём распределения увеличивается незначительно (на 12 %).

Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг — 11,8 л/ч. Однако эти различия не являются существенными, чтобы требовать коррекции дозирования иматиниба в зависимости от массы тела пациента.

Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.

Изменения показателей клиренса и объёма распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют изменения дозы.

Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание иматиниба при приёме внутрь. AUC у данной группы пациентов в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг, соответственно. При сравнении значений AUC(0-24) на 1-й и 8-й дни после повторного приёма иматиниба в дозе 340 мг/м2 1 раз в сутки отмечается 1,7-кратная кумуляция иматиниба.

У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.

При применении иматиниба у пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) более 30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции иматиниба в плазме в 1,5-2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Поскольку иматиниб незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией иматиниба и тяжестью почечных нарушений не выявлено.

Показания к применению

- Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз у детей и взрослых пациентов.

- Хронический миелоидный лейкоз положительный по филадельфийской хромосоме в фазе акселерации, бластного криза, а также в хронической фазе;

терапия первой линии или при неудаче предшествующей терапии интерфероном у детей и взрослых пациентов.

- Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией.

- Рецидивирующий или рефрактерный положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз у взрослых пациентов в качестве монотерапии.

- Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов.

- Гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых пациентов с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой.

- Неоперабельная рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к иматинибу и другим компонентам препарата;

беременность;

период грудного вскармливания;

детский возраст до 2 лет.

С осторожностью

Печеночная недостаточность тяжёлой степени, почечная недостаточность тяжёлой степени (КК менее 20 мл/мин), в том числе при проведении регулярной процедуры гемодиализа, при сердечно-сосудистых заболеваниях или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности, при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4, парацетамолом, варфарином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Противопоказано применение иматиниба при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщинам детородного возраста во время терапии иматинибом и в течение 3 месяцев после лечения следует применять эффективные методы контрацепции.

Способ применения и дозы

Внутрь, во время еды, запивая полным стаканом воды.

Дозы 400 мг и 600 мг в сутки следует принимать в 1 прием;

суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приёма — по 400 мг утром и вечером.

Для пациентов, не имеющих возможности проглотить таблетку целиком, например, детям, таблетки разводят водой или яблочным соком непосредственно перед их применением. Необходимое количество таблеток помещают в стакан, заливают жидкостью (приблизительно 50 мл жидкости для таблеток 100 мг и 100 мл — для таблеток 400 мг) и размешивают ложкой. Полученную суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.

При хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ)

Рекомендуемая доза иматиниба зависит от фазы заболевания.

В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг 1 раз в сутки, в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг 1 раз в сутки.

Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг в сутки до 600 мг или 800 мг в сутки у пациентов в хронической фазе заболевания и с 600 мг в сутки до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.

Расчёт режима дозирования у детей старше 2 лет основывается на площади поверхности тела. Доза 340 мг/м2 в сутки рекомендуется у детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации. Общая суточная доза не должна превышать 600 мг. Суточную дозу можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приёма — утром и вечером.

При положительном по филадельфийской хромосоме (Ph+) остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ)

Рекомендуемая доза 600 мг в сутки.

При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (МДЗ/МПЗ)

Рекомендуемая доза 400 мг в сутки.

При гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ)

Рекомендуемая суточная доза 400 мг.

У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение суточной дозы до 400 мг.

Неоперабельная рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома (ВДФ)С

Рекомендуемая суточная доза 800 мг за 1 прием.

Патенты с нарушениями функции печени

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с лёгкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени лечение начинают с минимальной дозы 400 мг в сутки. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу необходимо уменьшить.

С осторожностью применять у пациентов при тяжёлом нарушении функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. При лёгком и умеренном нарушении функции почек (КК более 20 мл/мин) лечение начинают с минимальной эффективной дозы — 400 мг 1 раз в сутки.

Хотя опыт применения иматиниба у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (КК менее 20 мл/мин) или при проведении регулярной процедуры гемодиализа ограничен, можно применять иматиниб у этих пациентов, начиная также с минимальной эффективной дозы — 400 мг 1 раз в сутки.

При развитии побочных реакций доза может быть снижена, при недостаточной эффективности — доза может быть увеличена.

Необходимо соблюдать осторожность при применении иматиниба при тяжёлом нарушении функции почек.

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования.

Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных реакций

При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приёмом иматиниба, терапию прекращают до разрешения ситуации. Затем лечение возобновляют в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.

При увеличении концентрации билирубина в 3 раза и повышении активности «печеночных» трансаминаз в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН), лечение временно приостанавливают до снижения концентрации билирубина менее 1,5 х ВГН и снижения активности «печеночных» трансаминаз менее 2,5 х ВГН.

Терапию возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых пациентов дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки, или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки;

у детей — с 340 мг/м2 до 260 мг/м2 в сутки.

Коррекция режима дозирования при развитии серьёзных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжёлая тромбоцитопения, нейтропения)

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена иматиниба или уменьшение его дозы в зависимости от степени выраженности этих нежелательных реакций (HP).

При ГЭС/ХЭЛ обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, (начальная суточная доза 100 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов (АКН) менее 1000/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50000/мкл:

- лечение отменяют до восстановления АКН не менее 1500/мкл и тромбоцитов не менее 75000/мкл;

- возобновляют лечение в дозе, применяемой до прерывания терапии.

При ХМЛ в хронической фазе у взрослых пациентов и у детей. МДС/МПЗ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная суточная доза у взрослых 400 мг, у детей — 340 мг/м2) в случае снижения АКН менее 1000/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50000/мкл:

- лечение отменяют до восстановления АКН не менее 1500/мкл и тромбоцитов не менее 75000/мкл;

- возобновляют лечение в дозе, применяемой до прерывания терапии.

В случае повторного снижения АКН менее 1000/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50000/мкл:

- лечение отменяют до восстановления АКН более 1500/мкл и тромбоцитов более 75000/мкл;

- возобновляют лечение у взрослых в дозе 300 мг, а у детей 260 мг/м2.

При ХМЛ в фазу акселерации и бластного криза у взрослых пациентов и детей, Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов (начальная суточная доза у взрослых пациентов 600 мг, у детей — 340 мг/м2) в случае снижения АКН менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 10000/мкл:

- проверяют, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);

- если цитопения не связана с лейкозом, уменьшают дозу у взрослых пациентов до 400 мг в сутки, у детей — до 260 мг/м2 в сутки;

- если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшают дозу у взрослых пациентов до 300 мг в сутки, у детей — до 200 мг/м2 в сутки;

- если цитопения сохраняется в течение 4 недель, и её связь с лейкозом не подтверждена, отменяют иматиниб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет >1 × 109/л и тромбоцитов >20 × 109/л;

затем возобновляют лечение иматинибом в дозе 300 мг в сутки (у детей — 200 мг/м2 в сутки).

При неоперабельной рецидивирующей и/или метастатической ВДФС у взрослых пациентов (суточная доза 800 мг) в случае снижения АКН менее 1000/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50000/мкл:

- отменяют лечение до восстановления АКН не менее 1500/мкл и тромбоцитов не менее 75000/мкл;

- возобновляют лечение в дозе 600 мг в сутки.

В случае повторного снижения АКН менее 1000/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50000/мкл:

- лечение отменяют до восстановления АКН не менее 1500/мкл и тромбоцитов не менее 75000/мкл;

- возобновляют лечение в уменьшенной дозе 400 мг в сутки.

Побочное действие

На развернутой стадии злокачественных заболеваний оценка нежелательных реакций (HP) иматиниба затруднена из-за целого ряда симптомов, связанных с множественными сопутствующими нарушениями, их прогрессированием и приёмом различных лекарственных препаратов.

При длительном ежедневном приёме внутрь у взрослых пациентов и детей при ХМЛ иматиниб в целом переносится хорошо. Большинство HP были лёгкими или умеренно выраженными. HP были сходными практически у всех пациентов, получающих иматиниб по различным показаниям.

У пациентов со злокачественными ГИСО реже отмечается миелосупрессия, а внутриопухолевые кровотечения характерны только для данной группы.

Наиболее часто при приёме иматиниба наблюдались нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, кожная сыпь, слабость, боль в животе.

Общая частота HP различной степени тяжести (за исключением отеков) и частота развития серьёзных HP были сходными у пациентов, принимающих терапию в. дозе 400 мг и 800 мг в сутки. Наиболее часто отеки отмечались у пациентов со злокачественными ГИСО, получавших терапию в дозе 800 мг.

Частота побочных реакций классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000);

частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — опоясывающий герпес, простой герпес, инфекционное заболевание верхних дыхательных путей, назофарингит, синусит, грипп, пневмония1, инфекционно-воспалительное заболевание подкожной клетчатки, инфекционное заболевание мочевыводящих путей, инфекционное заболевание желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), гастроэнтерит, сепсис;

редко — грибковая инфекция.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы): редко — синдром лизиса опухоли.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия;

часто панцитопения, фебрильная нейтропения;

нечасто — тромбоцитемия, лимфопения, угнетение функции костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия;

редко гемолитическая анемия.

При лечении ХМЛ иматинибом в дозе более 750 мг в день повышается риск развития нейтропении и тромбоцитопении.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — анорексия;

нечасто — гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, подагра, гиперкальциемия, гипонатриемия, гипергликемия, гиперурикемия;

редко — гиперкалиемия, гипомагниемия.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль2; часто — головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезия, бессонница;

нечасто — депрессия, тревога, мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушение памяти, тремор, люмбоишиалгия, синдром «беспокойных» ног, кровоизлияние в головной мозг;

редко — спутанность сознания, повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва, отёк головного мозга.

Со стороны органа зрения: часто — отёк век, кровоизлияние под конъюнктиву, синдром «сухого» глаза, повышение слезоотделения, конъюнктивит, нечеткость зрения;

нечасто — раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отёк, кровоизлияние в склеру глаза, ретинальное кровоизлияние, блефарит, макулярный отёк;

редко — катаракта, отёк диска зрительного нерва, глаукома.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго, шум в ушах, снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — «приливы»3, кровотечение3; нечасто — повышение или снижение артериального давления, гематома3, зябкость конечностей, синдром Рейно, ощущение сердцебиения, тахикардия, застойная сердечная недостаточность4, отёк лёгких;

редко — субдуральная гематома, аритмии, фибрилляция предсердий, стенокардия, инфаркт миокарда, перикардиальный выпот, внезапная остановка сердца.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка, носовое кровотечение, кашель;

нечасто — плевральный выпот5, боль в глотке или гортани, фарингит;

редко — плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровотечение.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе6; часто — метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, вздутие живота, запор, сухость во рту, гастрит;

нечасто — стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечное кровотечение, мелена, эзофагит, отрыжка, асцит, язва желудка, хейлит, рвота кровью, дисфагия, панкреатит;

редко — колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспалительное заболевание кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности «печеночных» трансаминаз;

нечасто — гипербилирубинемия, гепатит, желтуха;

редко — печёночная недостаточность8, некроз печени8.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — периорбитальный отёк, дерматит, экзема, кожная сыпь;

часто — кожный зуд, отечность лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации;

нечасто пустулезная сыпь, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, лёгкое образование гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь;

редко — изменение цвета ногтей, везикулярная сыпь, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), ангионевротический отёк, многоформная эритема, лейкокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли (в том числе миалгии, артралгии, боль в костях)9; часто — припухание суставов;

нечасто — скованность мышц и суставов;

редко — мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз или миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — боль в области почек, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто — гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагии, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желёз, отёк мошонки.

Прочие: очень часто — задержка жидкости, отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела;

часто — слабость, анасарка, озноб, дрожь, повышение температуры тела, снижение массы тела;

нечасто — боль в груди, общее недомогание, повышение концентрации креатинина и активности щелочной фосфатазы (ЩФ), креатинфосфокиназы (КФК), лактатдегидрогеназы;

редко повышение активности амилазы в плазме крови.

1 — Пневмония наиболее часто наблюдалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

2 — Головная боль наиболее часто отмечается у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО.

3- «Приливы» наиболее часто отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО;

кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечаются у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

4 - Нежелательные явления со стороны сердца, включая застойную сердечную недостаточность, чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и бластного криза по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).

5 - Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).

6/7 — Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

8 - Сообщалось об отдельных случаях печёночной недостаточности и некроза печени.

9 - Мышечно-скелетные боли, включая миалгии, артралгии. Боль в костях чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ по сравнению с пациентами с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

При применении иматиниба в пострегистрационном периоде и в ходе дополнительных исследований были получены сообщения о нежелательных явлениях, взаимосвязь которых не установлена с применением иматиниба (размер популяции пациентов неизвестен).

Со стороны нервной системы: частота неизвестна — отёк мозга.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна — кровоизлияние в стекловидное тело.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — тромбозы/эмболии;

частота неизвестна — перикардит, тампонада сердца.

Аллергические реакции: частота неизвестна — анафилактический шок.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна — острая дыхательная недостаточность1, интерстициальная пневмония.

Со стороны ЖКТ: частота неизвестна — илеус/кишечная непроходимость, кровотечение из ГИСО/некроз ГИСО, гастроинтестинальная перфорация2, дивертикулит;

редко — сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE-синдром).

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна — ладонно-подошвенная эритродизестезия, лихеноидный кератоз, красный плоский лишай, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна — аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости.

1 - Имеются единичные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими сопутствующими заболеваниями.

2 - Имеются сообщения о случаях развития гастроинтестинальных перфораций с летальным исходом.

Описание отдельных нежелательных реакций

Угнетение кроветворения

Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности были максимальными в случае применения иматиниба в высоких дозах и, по-видимому, зависели от стадии ХМЛ. В целом, угнетение кроветворения на фоне применения иматиниба у пациентов ХМЛ было обратимым и в большинстве случаев не требовало отмены иматиниба или уменьшения его дозы. Отмена иматиниба потребовалась в небольшом числе случаев. Также отмечались такие явления, как панцитопения, лимфопения и угнетение кроветворения.

Кровоизлияние/кровотечение

Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения их ЖКТ. Чаще всего кровотечения возникали у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли, обусловленное некрозом опухоли).

У пациентов с ХМЛ, у которых кроветворение было угнетено уже до начала лечения, в ходе лечения нередко также отмечаются кровоизлияния в ЦНС или ЖКТ.

Установлено, что у пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко возникают кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией.

При применении препарата в пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром).

Отеки и задержка жидкости

Отеки являются частым побочным эффектом иматиниба. Частота возникновения отеков у пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50 %. Частота и степень выраженности отеков зависит от дозы и, по-видимому, коррелирует с концентрацией иматиниба в плазме крови.

Чаще всего возникают периорбитальные отеки, с несколько меньшей частотой — отеки нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется.

У пациентов с отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко.

У пациентов с поздней стадией ХМЛ частота развития сердечной недостаточности была выше, чем у пациентов других групп, что может быть связано с их ослабленным состоянием в целом. Та же тенденция наблюдалась в отношении почечной недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости. Большинство пациентов с отеками и задержкой жидкости являлись лицами пожилого возраста (старше 65 лет).

Сыпь и тяжёлые кожные нежелательные реакции

У ряда пациентов, получавших иматиниб, отмечалась генерализованная эритематозная, пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая могла самостоятельно проходить, несмотря на продолжение лечения. У некоторых пациентов возникал зуд, не сопровождающийся сыпью;

в ряде случаев присутствовала эритродермия. Сыпь отмечалась примерно у трети всех пациентов, получавших иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных, пятнисто-папулезных или эксфолиативных поражений на предплечье, туловище или лице или в виде генерализованной сыпи с системными проявлениями.

В большинстве случаев при возникновении сыпи, выраженность её была незначительной, лечения не требовалось. Однако в более редких тяжёлых случаях, например, при синдроме Стивенса-Джонсона, мультиформной эритеме или лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), может потребоваться временная или полная отмена препарата. Как правило, выраженность сыпи уменьшается после применения антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов (ГКС) для местного применения. В некоторых случаях требовалось применение ГКС для системного применения.

Гепатотоксичность

Иматиниб может оказывать токсическое действие на печень. Отклонения биохимических показателей функции печени от нормы, как правило, заключаются в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в плазме крови.

Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно проявлялось через 6-12 месяцев после начала лечения. Как правило, после отмены иматиниба биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1-4 недель.

Отмечались случаи развития цитолитического и холестатического гепатита и печёночной недостаточности, в некоторых случаях сопровождающиеся летальным исходом.

Непроходимость, перфорация или язва желудка или кишечника

У небольшой части пациентов, получавших иматиниб, отмечалось изъязвление ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба.

Геморрагический некроз опухоли, а также непроходимость и перфорация ЖКТ наиболее часто наблюдались у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

В случае метастазирующих злокачественных стромальных опухолей ЖКТ некроз опухоли может возникать на фоне опухолевого ответа, что в редких случаях может привести к перфорации.

Непроходимость ЖКТ чаще всего возникала у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых её причиной могут служить метастазы или спаечный процесс в брюшной полости, возникшие в результате ранее проведенной операции на ЖКТ (в случае применения иматиниба в качестве средства адъювантной терапии).

Тяжелые нежелательные реакции со стороны дыхательной системы

Тяжелые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) HP отмечались на фоне приёма иматиниба: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, интерстициальная болезнь лёгких и фиброз лёгких.

Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательных систем может усугублять тяжесть HP.

1 Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

В клинической практике отмечались случаи передозировки иматиниба. В целом исход передозировки был благоприятным (отмечалось улучшение состояния пациентов).

Антидот к иматинибу неизвестен. При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия.

Передозировка у взрослых

При приёме иматиниба 1200-1600 мг в течение 1-10 дней у пациента с ХМЛ в фазе бластного криза наблюдались тошнота, рвота, диарея, кожная сыпь, эритема, отеки, отечность в области суставов, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита. При приёме иматиниба в дозе 1800-3200 мг (наибольшая доза составляет 3200 мг в сутки в течение 6-ти дней) отмечались слабость, миалгия, желудочно-кишечные боли, повышение концентраций в сыворотке крови КФК и билирубина.

При применении иматиниба в дозе 6400 мг однократно у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, повышение температуры тела, отёк лица, снижение количества нейтрофилов и повышение активности «печеночных» трансаминаз.

При приёме иматиниба в дозе 8-10 г однократно отмечались рвота и желудочно-кишечные боли.

Передозировка у детей и подростков

При приёме иматиниба в дозе 400 мг однократно у 3-х летнего ребенка отмечались рвота, диарея и анорексия. В другом случае при приёме иматиниба в дозе 980 мг однократно у ребенка в возрасте 3-х лет наблюдались диарея и снижение количества лейкоцитов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При одновременном применении иматиниба с ингибиторами изофермента CYP3A4 цитохрома P450 (например, ингибиторы протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), позаконазол, вориконазол, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с препаратами ингибиторами изофермента CYP3A4.

При одновременном применении с индукторами изофермента CYP3A4 (дексаметазон, фенитоин, фосфенитоин, рифампицин, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного, карбамазепин, окскарбазепин, примидон) возможно усиление метаболизма иматиниба и снижение его концентрации в плазме.

При одновременном применении с симвастатином отмечается увеличение Сmах и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом.

При одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин, циклоспорин, пимозид), необходимо соблюдать осторожность.

Иматиниб может увеличивать сывороточные концентрации других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы).

Иматиниб также ингибирует изоферменты CYP2C9 и CYP2C19 in vitro.

Удлинение протромбинового времени наблюдалось при одновременном применении варфарином.

При одновременном применена с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии, а также при изменении режима дозирования иматиниба.

Альтернативно следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных производных гепарина.

При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печёночной токсичности в виде повышения активности «печеночных» трансаминаз и гипербилирубинемии.

При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть регулярный контроль функции печени во время лечения.

In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует CYP3A4.

При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки вместе с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6, отмечается умеренное снижение метаболизма метопролола сопровождающееся повышением Сmах и AUC приблизительно на 21 %. Учитывая умеренное усиление эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например метопролола), при их совместном применении с иматинибом не требуется изменения режима дозирования.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронизацию парацетамола, в связи с чем необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба с парацетамолом (особенно при использовании высоких доз парацетамола).

У пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его плазменной концентрации при совместном применении с иматинибом.

Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов для химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ. Необходимо соблюдать осторожность при совместном использовании иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным повышением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность и миелосупрессия и др.

Имеются сообщения о развитии поражения печени при совместном применении иматиниба и аспарагиназы.

Особые указания

Лечение иматинибом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

При приёме иматиниба следует избегать попаданий его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата.

Эффективность и безопасность применения иматиниба у детей с ХМЛ младше 2-х лет пока не установлена. Опыт применения препарата по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет. Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост у детей неизвестны. Но так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, принимающих иматиниб.

При применении иматиниба, особенно у пациентов с заболеваниями печени, рекомендуется проводить регулярные клинические исследования периферической крови и контроль функции печени (активность «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы и концентрация билирубина). Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца.

В связи с тем, что при применении иматиниба в 1-2 % случаев отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать вес пациентов. В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела, следует провести обследование пациента и при необходимости временно прекратить терапию иматинибом и/или назначить диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжёлое течение с летальным исходом. Имеется сообщение о смерти пациента с бластным кризом и комплексом симптомов: плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность.

Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории пациентов.

У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и заболеваниями сердца в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности. Эти нежелательные явления купируются введением глюкокортикостероидов (ГКС), принятием мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отменой иматиниба.

У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить электрокардиографическое исследование и определять сывороточную концентрацию тропонина. При выявлении отклонений от нормы, в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения ГКС (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.

При применении препарата в пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ и ОЛЛ и другими заболеваниями. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии иматинибом.

Во время терапии иматинибом и, как минимум, в течение 3 месяцев после терапии пациенты репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.

Выраженное повышение активности «печеночных» трансаминаз или концентрации билирубина отмечалось менее чем у 3 % пациентов с ХМЛ и обычно эти показатели снижались при снижении дозы препарата или временном прерывании лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 недели).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Такие побочные действия иматиниба, как головокружение и затуманивание зрения, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 100 мг и 400 мг.

Дозировка 100 мг: по 10 таблеток в ПВХ/ПЭ/ПВДХ/ПЭ/ПВХ//Ал или ОПА/Ал/ПВХ//Ал блистер. 6 или 12 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Дозировка 400 мг: по 10 таблеток в ПВХ/ПЭ/ПВДХ/ПЭ/ПВХ//Ал или ОПА/Ал/ПВХ//Ал блистер, по 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную пачку. По 6 таблеток в ПВХ/ПЭ/ПВДХ/ПЭ/ПВХ//Ал или ОПА/Ал/ПВХ//Ал блистер, по 5 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Хранение

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Производитель

PLIVA HRVATSKA, d.o.o.,

Хорватия

Ссылки на отдельные разделы инструкции препарата ИМАТИНИБ-ТЕВА (ТАБЛЕТКИ)