ИМАТИНИБ-ТЕВА (КАПСУЛЫ) - инструкция по применению

Навигация по инструкции препарата

1. Регистрационный номер
2. Торговое наименование
3. Международное непатентованное наименование
4. Лекарственная форма
5. Состав
6. Описание
7. Фармакотерапевтическая группа
8. Код АТХ
9. Фармакодинамика
10. Фармакокинетика
11. Показания к применению
12. Противопоказания
13. С осторожностью
14. Применение при беременности и в период грудного вскармливания
15. Способ применения и дозы
16. Побочное действие
17. Передозировка
18. Взаимодействие с другими лекарственными средствами
19. Особые указания
20. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
21. Форма выпуска
22. Хранение
23. Срок годности
24. Условия отпуска из аптек
25. Производитель

Регистрационный номер

ЛП-001862

Торговое наименование

Иматиниб-Тева

Международное непатентованное наименование

Иматиниб

Лекарственная форма

капсулы

Состав

В 1 капсуле содержится: активное вещество иматиниба мезилат (в пересчёте на иматиниб) 119,469 (100) мг/ 477,877 (400) мг;

вспомогательные вещества: маннитол 32,681 мг/ 130,723 мг, кросповидон, тип А 15,300 мг/ 61,200 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 0,850 мг/ 3,400 мг, магния стеарат 1,700 мг/ 6,800 мг. Желатиновая капсула: желатин до 100 %, титана диоксид 1,33%, краситель железа оксид жёлтый 0,65 %, краситель железа оксид красный 0,06 %.

Чернила для надписей на капсулах: глазурь фармацевтическая [шеллака раствор в этаноле] 59,420 %, краситель железа оксид чёрный 24,650 %, Н-бутанол 9,750%, вода очищенная 3,249 %, пропиленгликоль 1,300 %, этанол обезвоженный 1,080 %, изопропанол 0,550%, аммиак водный 28% 0,001%.

Описание

Непрозрачные капсулы от светло-оранжевого до оранжевого цвета с маркировкой черного цвета № 1 (дозировка 100 мг) или № 00 (дозировка 400 мг).

Маркировка:

Дозировка 100 мг: на корпусе "7629« и »TEVA" на крышечке

Дозировка 400 мг: на корпусе "7630« и »TEVA" на крышечке

Содержимое капсул — гранулированный порошок от белого до светло-жёлтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор

Код АТХ

L01XE01

Фармакодинамика

Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson), на клеточном уровне селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Всг-Abl-тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом.

Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом.

Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией с-Kit-рецептора.

Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/ миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома, и хронического эозинофильного лейкоза, и взбухающей дерматофибросаркомы.

Активация c-Kit-рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры иматиниба оценивались в диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в 1-й день применения, а также при достижении равновесных концентраций (Css) иматиниба в плазме на 7-й или 28-й день.

Абсорбция. После приёма внутрь биодоступность иматиниба составляет в среднем 98 %. Коэффициент вариации для показателя площади под кривой «концентрация–время» (AUC) составляет 40-60 %. В диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.

При приёме иматиниба с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приёмом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации (Cmax) иматиниба в плазме крови на 11 %, AUC — на 7,4%) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 1,5 ч).

Распределение. Около 95 % иматиниба связывается с белками плазмы (главным образом, с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени — с липопротеинами).

Метаболизм. Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16 % от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.

Выведение. После приёма одной дозы иматиниб выводится из организма в течение 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68 % — кишечником и 13% — почками). В неизменённом виде выводится около 25 % дозы (20% — с калом и 5 % — с мочой). Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч.

При повторных приёмах иматиниба 1 раз в сутки фармакокинетические параметры не изменяются, a Css иматиниба превышает исходную в 1,5-2,5 раза.

У пациентов старше 65 лет объём распределения увеличивается незначительно (на 12 %). Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг — 11,8 л/ч. Однако эти различия не являются существенными, чтобы требовать коррекции дозирования иматиниба в зависимости от массы тела пациента.

Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.

Изменения показателей клиренса и объёма распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют изменения дозы.

Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание иматиниба при приёме внутрь. AUC у данной группы пациентов в диапазоне доз 260 мг/м2 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг, соответственно. При сравнении значений AUC(0-24) на 1-й и 8-й дни после повторного приёма иматиниба в дозе 340 мг/м2 1 раз в сутки отмечается 1,7-кратная кумуляция иматиниба.

У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.

При применении иматиниба у пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) более 30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции иматиниба в плазме в 1,5-2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Поскольку иматиниб незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией иматиниба и тяжестью почечных нарушений не выявлено.

Показания к применению

- Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз у взрослых пациентов и детей.

- Хронический миелоидный лейкоз положительный по филадельфийской хромосоме в фазе акселерации, бластного криза, а также в хронической фазе;

терапия первой линии или при неудаче предшествующей терапии интерфероном у взрослых пациентов и детей.

- Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией.

- Рецидивирующий или рефрактерный положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз у взрослых пациентов в качестве монотерапии.

- Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов.

- Гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых пациентов с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой.

- Неоперабельная рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к иматинибу и другим компонентам препарата.

Беременность;

период грудного вскармливания.

Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены):

- до 1-го года у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом;

- до 2-х лет у пациентов с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом;

- до 18 лет по остальным показаниям.

С осторожностью

При нарушении функции печени (лёгкая, средняя и тяжёлая степень), тяжёлая почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин), в том числе при проведении регулярной процедуры гемодиализа;

при сердечно-сосудистых заболеваниях или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности. При одновременном применении с препаратами ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4; с парацетамолом, варфарином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Противопоказано применение иматиниба при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщинам детородного возраста во время терапии иматинибом и в течение 3 месяцев после лечения следует применять эффективные методы контрацепции.

Способ применения и дозы

Внутрь, во время еды, запивая полным стаканом воды.

Дозы 400 мг и 600 мг в сутки следует принимать в 1 прием;

суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приёма — по 400 мг утром и вечером.

Для пациентов, не имеющих возможности проглотить капсулу целиком, например, детям, содержимое капсул разводят водой или яблочным соком непосредственно перед их применением.

Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

При хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ)

Рекомендуемая доза иматиниба зависит от фазы заболевания.

В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг 1 раз в сутки, в фазу акселерации и бластного криза — 600 мг 1 раз в сутки.

При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг/сут до 600 мг/сут или 800 мг/сут у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг/сут до 800 мг/сут у пациентов в фазе акселерации и бластного криза. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании XMJI (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.

Расчёт режима дозирования у детей старше 2 лет основывается на площади поверхности тела. Доза 340 мг/м2 в сутки рекомендуется детям с хронической фазой XMJI и фазой акселерации. Общая суточная доза не должна превышать 600 мг/сут. Суточную дозу можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приёма — утром и вечером.

При положительном по филадельфийской хромосоме (Ph+) остром лимфобластном лейкозе (OЛЛ)

Рекомендуемая доза 600 мг/сут.

При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях ГШЗ/МПЗ)

Рекомендуемая доза 400 мг/сут.

При системном мастоцитозе с отсутствием D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза 400 мг/сут. При неизвестном c-Kit мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза 400 мг/сут.

При системном мастоцитозе, обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip likel и PDGFR рекомендуемая начальная доза 100 мг/сут. Увеличение дозы со 100 мг/сут до 400 мг/сут может быть рассмотрено при недостаточной эффективности и отсутствии побочных эффектов.

При гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ)

Рекомендуемая суточная доза 400 мг/сут. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза 100 мг/сут. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение суточной дозы до 400 мг/сут. При неоперабельных и/или метастатических злокачественных ГИСО позитивных по c-Kit (CD 117) рекомендуемая доза 400 мг/сут. При отсутствии побочных эффектов и недостаточном ответе на лечение возможно увеличение суточной дозы с 400 мг/сут до 600 мг/сут или 800 мг/сут.

При адъювантной терапии ГИСО позитивных по c-Kit (CD 117) рекомендуемая доза 400 мг/сут. Оптимальная продолжительность лечения не установлена.

При неоперабельной рецидивирующей и/или метастатической выбухаюшей дерматофибросаркоме (ВДФС) рекомендуемая суточная доза 800 мг/сут за 1 прием.

Пациенты с нарушениями функции печени

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с лёгкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени лечение начинают с минимальной дозы 400 мг/сут. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу необходимо уменьшить. С осторожностью применять у пациентов при тяжёлом нарушении функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. При лёгком и умеренном нарушении функции почек (КК более 20 мл/мин) лечение начинают с минимальной эффективной дозы -400 мг 1 раз в сутки. Хотя опыт применения иматиниба у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (КК менее 20 мл/мин) или при проведении регулярной процедуры гемодиализа ограничен, можно применять иматиниб у этих пациентов, начиная также с минимальной эффективной дозы — 400 мг 1 раз в сутки. При развитии побочных реакций доза может быть снижена, при недостаточной эффективности доза может быть увеличена. Необходимо соблюдать осторожность при применении иматиниба при тяжёлом нарушении функции почек. У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования.

Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных реакций

При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приёмом иматиниба, терапию прекращают до разрешения ситуации. Затем лечение возобновляют в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта. При увеличении концентрации билирубина в 3 раза и повышении активности «печеночных» трансаминаз в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН), лечение временно приостанавливают до снижения концентрации билирубина менее 1,5 х ВГН и снижения активности «печеночных» трансаминаз менее 2,5 х ВГН. Терапию возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых пациентов дозу уменьшают с 400 мг/сут до 300 мг/сут, или с 600 мг/сут до 400 мг/сут, или с 800 мг/сут до 600 мг/сут;

у детей — с 340 мг/м2/сут до 260 мг/м2/сут.

Коррекция режима дозирования при развитии серьёзных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжёлая тромбоцитопения, нейтропения)

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена иматиниба или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных реакций (HP). При системном мастоцитозе и ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, (начальная суточная доза 100 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов (АКН) менее 1000/мкл и/или количества тромбоиитов менее 50000/мкл:

- лечение отменяют до восстановления АКН не менее 1500/мкл и количества тромбоцитов не менее 75000/мкл;

- возобновляют лечение в дозе, применяемой до прерывания терапии. При XMJI в хронической фазе у взрослых пациентов и у детей, злокачественных ГИСО, МДС/МПЗ, системном мастоцитозе и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная суточная доза у взрослых 400 мг/сут, у детей — 340 мг/м /сут) в случае снижения АКН менее 1000/мкл и/или количества тромбоцитов менее 50000/мкл:

- лечение отменяют до восстановления АКН не менее 1500/мкл и количества тромбоцитов не менее 75000/мкл;

- возобновляют лечение в дозе, применяемой до прерывания терапии.

В случае повторного снижения АКН менее 1000/мкл и/или количества тромбоцитов менее 50000/мкл:

- лечение отменяют до восстановления АКН более 1500/мкл и количества тромбоцитов более 75000/мкл;

- возобновляют лечение у взрослых в дозе 300 мг/сут, а у детей — 260 мг/м2/сут.

При ХМЛ в фазу акселерации и бластного криза у взрослых пациентов и детей, Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов (начальная суточная доза у взрослых пациентов 600 мг/сут, у детей — 340 мг/м /сут) в случае снижения АКН менее 500/мкл и/или количества тромбоцитов менее 10000/мкл:

- проверяют, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);

- если цитопения не связана с лейкозом, уменьшают дозу у взрослых пациентов до 400 мг/сут, у детей — до 260 мг/м2/сут;

- если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшают дозу у взрослых пациентов до 300 мг/сут, у детей — до 200 мг/м2/сут;

- если цитопения сохраняется в течение 4 недель и её связь с лейкозом не подтверждена, лечение отменяют до восстановления АКН не менее 1000/мкл и количества тромбоцитов не менее 20000/мкл;

затем возобновляют лечение в дозе 300 мг/сут, у детей — 260 мг/м2/сут.

При неоперабельной рецидивирующей и/или метастатической ВДФС у взрослых пациентов (суточная доза 800 мг/сут) в случае снижения АКН менее 1000/мкл и/или количества тромбоцитов менее 50000/мкл:

- отменяют лечение до восстановления АКН не менее 1500/мкл и количества тромбоцитов не менее 75000/мкл;

- возобновляют лечение в дозе 600 мг/сут.

В случае повторного снижения АКН менее 1000/мкл и/или количества тромбоцитов менее 50000/мкл:

- лечение отменяют до восстановления АКН не менее 1500/мкл и количества тромбоцитов не менее 75000/мкл;

- возобновляют лечение в уменьшенной дозе — 400 мг/сут.

Побочное действие

На развернутой стадии злокачественных заболеваний оценка нежелательных реакций (HP) иматиниба затруднена из-за целого ряда симптомов, связанных с множественными сопутствующими нарушениями, их прогрессированием и приёмом различных лекарственных препаратов. При длительном ежедневном приёме внутрь у взрослых пациентов и детей при XMJ1 иматиниб в целом переносится хорошо. Большинство HP были лёгкими или умеренно выраженными. HP были сходными практически у всех пациентов, получающих иматиниб по различным показаниям. У пациентов со злокачественными ГИСО реже отмечается миелосупрессия, а внутриопухолевые кровотечения характерны только для данной группы. Наиболее часто при приёме иматиниба наблюдались нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, кожная сыпь, слабость, боль в животе. Общая частота HP различной степени тяжести (за исключением отеков) и частота развития серьёзных HP были сходными у пациентов, принимающих терапию в дозе 400 мг и 800 мг в сутки. Наиболее часто отеки отмечались у пациентов со злокачественными ГИСО, получавших терапию в дозе 800 мг. Частота побочных реакций классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто — не менее 10 %; часто — не менее 1%, но менее 10 %; нечасто — не менее 0,1 %, но менее 1%; редко — не менее 0,01 %, но менее 0,1%; очень редко (включая единичные случаи) — менее 0,01 %.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — опоясывающий герпес, простой герпес, инфекционное заболевание верхних дыхательных путей, назофарингит, синусит, грипп, пневмония1, инфекционно-воспалительное заболевание подкожной клетчатки, инфекционное заболевание мочевыводящих путей, инфекционное заболевание желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), гастроэнтерит, сепсис;

редко грибковая инфекция.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы): редко — синдром лизиса опухоли.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия;

часто панцитопения, фебрильная нейтропения;

нечасто — тромбоцитемия, лимфопения, угнетение функции костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия;

редко гемолитическая анемия. При лечении XMJ1 иматинибом в дозе более 750 мг в день повышается риск развития нейтропении и тромбоцитопении.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — анорексия;

нечасто — гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, подагра, гиперкальциемия, гипонатриемия, гипергликемия, гиперурикемия;

редко гиперкалиемия, гипомагниемия.

Со стороны нервной системы: очень часто -головная боль;

часто — головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезия, бессонница;

нечасто — депрессия, тревога, мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушение памяти, тремор, люмбоишиалгия, синдром «беспокойных» ног, кровоизлияние в головной мозг;

редко — спутанность сознания, повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва, отёк головного мозга.

Со стороны органа зрения: часто — отёк век, кровоизлияние под конъюнктиву, синдром «сухого» глаза, повышение слезоотделения, конъюнктивит, нечеткость зрения;

нечасто -раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отёк, кровоизлияние в склеру глаза, ретинальное кровоизлияние, блефарит, макулярный отёк;

редко — катаракта, отёк диска зрительного нерва, глаукома.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго, шум в ушах, снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — «приливы»2, кровотечение2; нечасто — повышение или снижение артериального давления2, гематома2, зябкость конечностей2, синдром Рейно2, ощущение сердцебиения, тахикардия, застойная сердечная недостаточность3, отёк лёгких;

редко -аритмии, фибрилляция предсердий, стенокардия, инфаркт миокарда, перикардиальный выпот, внезапная остановка сердца.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка, носовое кровотечение, кашель;

нечасто — плевральный выпот5, боль в глотке или гортани, фарингит;

редко — плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровотечение. Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе;

часто — метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, вздутие живота, запор, сухость во рту, гастрит;

нечасто — стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечное кровотечение, мелена, эзофагит, отрыжка, асцит, язва желудка, хейлит, рвота кровью, дисфагия, панкреатит;

редко — колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспалительное заболевание кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности «печеночных» трансаминаз;

нечасто — гипербилирубинемия, гепатит, желтуха;

редко — печёночная недостаточность, некроз печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — периорбитальный отёк, дерматит, экзема, кожная сыпь;

часто -кожный зуд, отечность лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации;

нечасто пустулезная сьшь, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, лёгкое образование гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь;

редко — изменение цвета ногтей, везикулярная сьшь, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), ангионевротический отёк, многоформная эритема, лейкокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона. Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли (в том числе миалгии, артралгии, боль в костях);

часто — припухание суставов;

нечасто — скованность мышц и суставов;

редко — мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз или миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — боль в области почек, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто — гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагии, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желёз, отёк мошонки. Прочие: очень часто — задержка жидкости, отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела;

часто — слабость, анасарка, озноб, дрожь, повышение температуры тела, снижение массы тела;

нечасто — боль в груди, общее недомогание, повышение концентраций креатинина и активности щелочной фосфатазы (ЩФ), креатинфосфокиназы (КФК), лактатдегидрогеназы;

редко — повышение активности амилазы в плазме крови.

1 — Пневмония наиболее часто наблюдалась у пациентов с XMJI в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

2 — Головная боль наиболее часто отмечается у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО.

3 — «Приливы» наиболее часто отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО;

кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечаются у пациентов с XMЛ в фазе акселерации, бластного криза и неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

4 — Нежелательные явления со стороны сердца, включая застойную сердечную недостаточность, чаще наблюдались у пациентов с XMЛ в фазе акселерации и бластного криза по сравнению с пациентами с XMЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).

5 — Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с XMJI в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с XMJI в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).

6/7 — Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

8 — Сообщалось об отдельных случаях печёночной недостаточности и некроза печени.

9 — Мышечно-скелетные боли, включая миалгии, артралгии. Боль в костях чаще наблюдались у пациентов с XMJI по сравнению с пациентами с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

При применении иматиниба в клинической практике и в ходе дополнительных исследований были получены сообщения о нежелательных явлениях, взаимосвязь которых не установлена с применением иматиниба (размер популяции пациентов неизвестен).

Со стороны нервной системы: частота не известна — отёк мозга.

Со стороны органа зрения: частота не известна — кровоизлияние в стекловидное тело.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — тромбозы/эмболии;

частота не известна — перикардит, тампонада сердца.

Аллергические реакции: частота не известна — анафилактический шок.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота не известна — острая дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония.

Со стороны ЖКТ: частота не известна — илеус/кишечная непроходимость, кровотечение из ГИСО/некроз ГИСО, гастроинтестинальная перфорация, дивертикулит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота не известна — ладонно-подошвенная эритродизестезия, лихеноидный кератоз, красный плоский лишай, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота не известна — аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости.

1 — Имеются единичные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими сопутствующими заболеваниями.

2 — Имеются сообщения о случаях развития гастроинтестинальных перфораций с летальным исходом.

Передозировка

В клинической практике отмечались случаи передозировки иматиниба. В целом исход передозировки был благоприятным (отмечалось улучшение состояния пациентов).

Антидот к иматинибу неизвестен. При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия.

Передозировка у взрослых

При приёме иматиниба 1200-1600 мг в течение 1-10 дней у пациента с XMЛ в фазе бластного криза наблюдались тошнота, рвота, диарея, кожная сыпь, эритема, отеки, отечность в области суставов, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита. При приёме иматиниба в дозе 1800-3200 мг (наибольшая доза составляет 3200 мг в сутки в течение 6-ти дней) отмечались слабость, миалгия, желудочно-кишечные боли, повышение концентраций в сыворотке крови КФК и билирубина. При применении иматиниба в дозе 6400 мг однократно у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, повышение температуры тела, отёк лица, снижение количества нейтрофилов и повышение активности «печеночных» трансаминаз. При приёме иматиниба в дозе 8-10 г однократно отмечались рвота и желудочно-кишечные боли.

Передозировка у детей и подростков

При приёме иматиниба в дозе 400 мг однократно у 3-х летнего ребенка отмечались рвота, диарея и анорексия. В другом случае при приёме иматиниба в дозе 980 мг однократно у ребенка в возрасте 3-х лет наблюдались диарея и снижение количества лейкоцитов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При одновременном применении иматиниба с ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин) возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с препаратами ингибиторами изофермента CYP3A4.При одновременном применении с индукторами изофермента CYP3A4 (дексаметазон, фенитоин, фосфенитоин, рифампицин, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного, карбамазепин, окскарбазепин, примидон) возможно усиление метаболизма иматиниба и снижение его концентрации в плазме.

При одновременном применении с симвастатином отмечается увеличение Cmax и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом.

При одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации, в том числе циклоспорина, пимозида, необходимо соблюдать осторожность.

Иматиниб может увеличивать сывороточные концентрации других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы).

Иматиниб также ингибирует изоферменты CYP2C9 и CYP2C19 in vitro. Удлинение протромбинового времени наблюдалось при одновременном применении с варфарином. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии, а также при изменении режима дозирования иматиниба. Альтернативно следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных производных гепарина. При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печёночной токсичности в виде повышения активности «печеночных» трансаминаз и гипербилирубинемии.

При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть регулярный контроль функции печени во время лечения.In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует CYP3A4.При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки вместе с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6, отмечается умеренное снижение метаболизма метопролола, сопровождающееся повышением Cmax и AUC приблизительно на 21 %. Учитывая умеренное усиление эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролола), при их совместном применении с иматинибом не требуется изменения режима дозирования.In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронизацию парацетамола/ацетаминофена. Описан случай развития у пациента острой печёночной недостаточности с летальным исходом при одновременном применении иматиниба и парацетамола. Следует соблюдать осторожность при применении иматиниба вместе с парацетамолом/ацетаминофеном. У пациентов после тиреоидэктомии, получающих левотироксин, при назначении иматиниба снижается концентрация левотироксина в плазме.

Особые указания

Лечение иматинибом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

При приёме иматиниба следует избегать попаданий его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата. Эффективность и безопасность применения иматиниба у детей с XMJ1 младше 2-х лет пока не установлена. Опыт применения препарата по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет. Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост у детей неизвестны. Но так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, принимающих иматиниб.

При применении иматиниба, особенно у пациентов с заболеваниями печени, рекомендуется проводить регулярные клинические исследования периферической крови и контроль функции печени (активность «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы и концентрация билирубина).

Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца и почек.

В связи с тем, что при применении иматиниба в 1-2 % случаев отмечается выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае быстрого, неожиданного увеличения массы тела, следует провести обследование пациента и при необходимости временно прекратить терапию иматинибом и/или применить диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжёлое течение с летальным исходом. Имеется сообщение о смерти пациента с бластным кризом и комплексом симптомов: плевральный выпот, застойная сердечная и почечная недостаточность.

Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона у данной категории пациентов.

У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и эозинофильной инфильтрацией миокарда в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/ левожелудочковой недостаточности (связанные с дегрануляцией эозинофилов). Эти нежелательные явления купируются введением глюкокортикостероидов (ГКС), принятием мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отменой иматиниба.

У пациентов с МДС/ МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить электрокардиографическое исследование и определять сывороточную концентрацию тропонина. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения ГКС (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом. У пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО отмечались желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения из опухоли. Кроветечения наблюдались как в органах брюшной полости, так и в печени, в зависимости от локализации опухоли. Во время терапии иматинибом и, как минимум, в течение 3 месяцев после терапии пациенты репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.

Выраженное повышение активности «печеночных» трансаминаз или концентрации билирубина отмечалось менее чем у 3 % пациентов с ХМЛ, и обычно эти показатели снижались при снижении дозы препарата или временном прерывании лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 недели). Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед применением иматиниба следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышенную концентрацию мочевой кислоты у пациентов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Такие побочные действия иматиниба, как головокружение и нечеткость зрения, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Капсулы 100 мг, 400 мг.

Дозировка 100 мг: по 5 капсул в ПВХ/ПЭ/ПВДХ/ПЭ/ПВХ/Ал или ОПА/Ал/ПВХ/Ал блистер. По 12 и 24 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную пачку. Дозировка 400 мг: по 6 капсул в ПВХ/ПЭ/ПВДХ/ПЭ/ПВХ/Ал или ОПА/Ал/ПВХ/Ал блистер. По 5 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Хранение

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Производитель

PLIVA HRVATSKA, d.o.o.,

Хорватия

Ссылки на отдельные разделы инструкции препарата ИМАТИНИБ-ТЕВА (КАПСУЛЫ)