ИМАТИНИБ-АКТАВИС - Побочное действие

Пациенты с распространёнными злокачественными опухолями могут иметь множество отягчающих с медицинской точки зрения состояний, которые затрудняют оценку причинно-следственной связи побочной реакции с приёмом иматиниба из-за наличия множества симптомов, связанных с протекающим заболеванием, его прогрессированием и одновременным приёмом нескольких препаратов.

В клинических исследованиях ХМЛ в связи с побочными реакциями прекратили лечение 2,4 % пациентов с впервые выявленным заболеванием. 4 % пациентов с заболеванием в хронической фазе при неэффективности предшествующей терапии интерфероном. 4 % пациентов в азе акселерации при неэффективности предшествующей терапии интерфероном и 5 % пациентов в фазе бластного криза при неэффективности предшествующей терапии интерфероном. В клинических исследованиях иматиниба в ходе лечения ГИСО из-за побочных реакций его прием прекратили 4 % пациентов.

Профиль нежелательных реакций отличался для двух показаний. У пациентов с ХМЛ чаще развивается миелосупрессия по сравнению е пациентами с ГИСО. что возможно связано с наличием самого заболевания. У 7 (5 %) пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО наблюдались кровотечения уровня 3/4 по общей шкале токсичности: 3 пациента с желудочно-кишечными кровотечениями. 3 пациента с внутриопухолевыми кровотечениями, оба вида кровотечения наблюдались у 1 пациента. Гастроинтестинальная опухоль может быть источником желудочно-кишечного кровотечения (см. раздел «Особые указания»). Желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения могут быть серьезными и иногда фатальными. Наиболее частыми нежелательными явлениями (>10 %), связанными с приёмом иматиниба. в обоих случаях были: лёгкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, слабость, миалгия, мышечные судороги, сыпь. Частой побочной реакцией во всех исследованиях были поверхностные отеки, они преимущественно были описаны в виде периорбитальных отеков или отеков нижних конечностей. Однако данные отеки редко носили тяжёлый характер и устранялись приёмом диуретиков, а также предпринятием иных соответствующих мер по устранению отеков или снижением дозы иматиниба.

При приёме иматиниба в комбинации с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ наблюдались временные проявления гепатотоксичности в виде увеличения активности «печеночных» трансаминаз и гипербилирубинемии.

Может наблюдаться несколько нежелательных реакций, описываемых в совокупности как «задержка жидкости» в организме: плевральный выпот, асцит, отёк легкого и быстрое увеличение массы тела с или без поверхностных отеков. Данные реакции, как правило, возможно устранить временной отменой иматиниба, принимая диуретики, либо предпринять иные соответствующие меры по устранению отеков. Однако некоторые из перечисленных реакций могут быть тяжелыми или жизнеугрожающими. Сообщалось о летальных случаях у пациентов со стадией бластного криза, у которых наблюдался комплекс заболеваний в истории болезни: плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность. Не было выявлено особенностей в профиле безопасности иматиниба для детской популяции.

В ходе клинических исследований у пациентов отмечались следующие нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (нельзя установить по имеющимся данным).

В каждой подгруппе нежелательные реакции перечислены в порядке частоты появления, наиболее часто встречающиеся — первые.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — герпес опоясывающий, герпес простой, назофарингит, пневмония1, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних отделов дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис: редко — микозы.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая полипы и кисты): редко — синдром лизиса опухоли.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия: часто — панцитопения, фебрильная нейтропения: нечасто тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия;

редко — гемолитическая анемия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — анорексия;

нечасто — гипокалиемия. повышение аппетита, гипофосфатемия. снижение аппетита, дегидратация, подагра, гиперурикемия. гиперкальциемия. гипергликемия. гипонатриемия: редко гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: часто — бессонница;

нечасто — депрессия, снижение либидо, тревога;

редко — спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль2; часто — головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезии: нечасто — мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушение памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, геморрагический инсульт;

редко — повышенное внутричерепное давление, судороги, неврит зрительного нерва.

Со стороны органа зрения: часто — отёк век, повышение слезоотделения, кровоизлияние в конъюнктиву, конъюнктивит, синдром «сухого» глаза, нечеткость зрения;

нечасто раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отёк, кровоизлияние в склеру глаза, ретинальные геморрагии, блефарит, макулярный отёк;

редко — катаракта, глаукома, отёк диска зрительного нерва.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго, шум в ушах, снижение слуха.

Со стороны сердца: нечасто — ощущение сердцебиения, тахикардия, застойная сердечная недостаточность3, отёк лёгких: редко — аритмии, фибрилляции предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот.

Со стороны сосудов: часто — «приливы»4, кровоизлияния4; нечасто — повышение артериального давления, гематомы, субдуральная гематома, похолодание конечностей, снижение артериального давления, синдром Рейно.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: часто одышка, носовое кровотечение, кашель: нечасто- плевральный выпот5, боли в глотке или гортани, фарингит: редко — плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочные кровоизлияния.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе6: часто — метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит: нечасто — стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечные кровотечения7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит. дисфагия, панкреатит: редко — колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности «печеночных» трансаминаз;

нечасто — гипербилирубинемия. гепатит, желтуха;

редко печёночная недостаточность9, некроз печени9.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь;

часто — кожный зуд, отечность лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации;

нечасто — пустулезная сыпь, кровоподтёки, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, повышенная предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезная сыпь;

редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отёк, везикулярная сыпь, мультиформная эритема, лейкокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли (в том числе миалгии, артралгии, боли в костях8);

часто — припухание суставов: нечасто — скованность мышц и суставов;

редко — мышечная слабость, артриты, рабдомиолиз/миопатия;

частота неизвестна — замедление роста у детей.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: нечасто — гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия. нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желёз, отёк мошонки;

редко кровотечение из кисты желтого тела/яичника.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — задержка жидкости, отеки, повышенная утомляемость;

часто — слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь;

нечасто — боль в груди, общее недомогание.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто — увеличение массы тела;

часто — снижение массы тела;

нечасто — повышение содержания креатинина в сыворотке крови, активности креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы;

редко — повышение активности амилазы в плазме крови.

1 - Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

2 - Головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными опухолями ЖКТ.

3 - Нежелательные явления со стороны сердца, включая застойную сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (продолжительность наблюдения — 1 год).

4- «Приливы» наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ: кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

5 - Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов со стромальными опухолями ЖКТ и ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами ХМЛ в хронической фазе.

6/7- Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

8 - Мышечно-скелетные боли и связанные с ними нежелательные явления (в г.ч. миалгии, артралгии, боли в костях) чаще отмечались у пациентов с ХМЛ по сравнению с пациентами с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

9 - Сообщалось об отдельных фатальных случаях развития печёночной недостаточности и некроза печени.

При применении иматиниба в клинической практике, а также в ходе дополнительных клинических исследований отмечались побочные реакции, перечисленные ниже. Поскольку информация о нежелательных реакциях была получена в виде спонтанных сообщений от пациентов, размер популяции которых точно неизвестен, не всегда представляется возможным установить частоту появления нежелательной реакции или взаимосвязь между применением иматиниба и данными побочными реакциями.

Пострегистрационный опыт применения

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна — кровотечение из опухоли/некроз опухоли.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна — отёк мозга.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна — кровоизлияния в стекловидное тело.

Со стороны сердца: частота неизвестна — перикардит, тампонада сердца.

Со стороны сосудов: частота неизвестна — тромбозы/эмболии.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: частота неизвестна — острая дыхательная недостаточность1, интерстициальная болезнь лёгких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: редко — сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE-синдром);

частота неизвестна — паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, перфорация ЖКТ, дивертикул пт.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна — ладонно-подошвенная эритродизестезия;

лихеноидный кератоз, красный плоский лишай;

токсический эпидермальный некролиз;

лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-cиндром).

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна — аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости: задержка роста у детей.

1 - Имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.

Описание отдельных нежелательных реакций

Угнетение кроветворения

У пациентов с ХМЛ во всех исследованиях наблюдалась цитопения, в особенности нейтропения и тромбоцитопения, частота её была выше при приёме высоких доз иматиниба > 750 мг (фаза I). Однако также частота цитопении достоверно точно зависела от стадии заболевания. Частота нейтропении 3 или 4 степени (абсолютное число нейтрофилов < 1,0 × 109/л) и тромбоцитопении (число тромбоцитов < 50 × 109/л) была в 4 и 6 раз выше в фазе бластного криза и фазе акселерации (59-64 % и 44-63% для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с впервые выявленным ХМЛ в хронической фазе (16,7 % нейтропения и 8,9% тромбоцитопения). У пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе нейтропения 4 степени (абсолютное число нейтрофилов < 0,5 × 109/л) и тромбоцитопения (число тромбоцитов < 10 × 109/л) наблюдались у 3,6 % и менее 1% пациентов соответственно. Медиана длительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении как правило варьировала от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Данные нежелательные явления, как правило, купируются либо снижением дозы иматиниба. либо временной отменой его приёма, но в редких случаях они могут потребовать полной отмены приёма иматиниба или его отмены на длительный срок. У пациентов детского возраста с ХМЛ наиболее часто токсическое воздействие наблюдалось в виде цитопении 3 или 4 степени, включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию. Данные реакции в основном возникали в первые месяцы лечения.

В целом, угнетение кроветворения на фоне применения иматиниба у пациентов с ХМЛ было обратимым и в большинстве случаев не требовало отмены иматиниба или уменьшения его дозы. Отмена иматиниба потребовалась в небольшом числе случаев. Также отмечались такие явления, как панцитопения, лимфопения и угнетение кроветворения.

В исследованиях у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО сообщалось о развитии анемии 3 и 4 степени у 5,4 % и 0,7% пациентов соответственно. Это явление, но крайней мере, у некоторых пациентов, может быть связано с кровотечениями в ЖКТ или внутриопухолевыми кровотечениями. Нейтропения 3 и 4 степени наблюдалась у 7,5 % и 2,7% пациентов соответственно, и тромбоцитопения 3 степени у 0,7 % пациентов. Не было выявлено пациентов с тромбоцитопенией 4 степени. Снижение числа лейкоцитов и нейтрофилов возникало преимущественно в течение первых шести недель терапии, с установлением относительно стабильных значений спустя данный период времени.

Биохимические показатели крови

Сильное увеличение активности «печеночных» трансаминаз (<5 %) или увеличение концентрации билирубина (<1 %) наблюдалось у пациентов с ХМЛ и как правило, данные нежелательные явления разрешались после снижения дозы иматиниба или прерывания лечения (медиана длительности данных нежелательных явлений составила приблизительно одну неделю). Лечение было отменено или прервано на длительный срок по причине отклонения от нормы лабораторных тестов функции печени у менее 1 % пациентов с ХМЛ. У 6,8 % пациентов с ГИСО наблюдалось увеличение активности аланинаминотрансферазы 3 или 4 степени и у 4,8 % — увеличение активности аспартатаминотрансферазы 3 или 4 степени. Увеличение концентрации билирубина было менее у 3 % пациентов.

Были сообщения о развитии цитолитического и холестатического гепатита и печёночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом, включая случай с пациентом, принимавшим высокие дозы парацетамола.

Тяжелые нежелательные явления со стороны дыхательной системы

Тяжелые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) нежелательные явления отмечались на фоне приёма иматиниба: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, интерстициальная болезнь лёгких и фиброз лёгких. Сопутствующая патология сердечно-сосудистой и дыхательной систем может усугублять тяжесть нежелательного явления.

На страницу препарата ИМАТИНИБ-АКТАВИС

Предыдущий пункт описания препарата ИМАТИНИБ-АКТАВИС

Следующий пункт описания препарата ИМАТИНИБ-АКТАВИС