ИМАТИНИБ-АКТАВИС - Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры иматиниба оценивались в диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в 1-й день применения, а также при достижении равновесных концентраций (Css) иматиниба в плазме крови на 7-й или 28-й день.

Всасывание

После приёма внутрь среднее значение абсолютной биодоступности иматиниба составляет 98 %. Значение коэффициента вариации для значений площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) большое и составляет 40- 60 %. В диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.

При приёме иматиниба с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приёмом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации иматиниба в плазме крови (Сmax) на 11 %, AUC — на 7,4%) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения Сmax иматиниба на 1,5 ч).

Распределение

Согласно исследованиям in vitro связывание иматиниба с белками плазмы крови при его приёме в клинически значимых концентрациях составляет около 95 % (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени — с липопротеинами).

Метаболизм

Иматиниб метаболизируется. главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в системном кровотоке. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16 % от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы крови подобно таковому для иматиниба.

Иматиниб и его основной метаболит совместно составляют около 65 % от циркулирующей радиоактивности (AUC(0-48)). Упомянутая величина циркулирующей радиоактивности согласуется с числом второстепенных метаболитов.

Результаты in vitro исследований показали, что изофермент CYP3A4 является основным ферментом цитохрома P450б катализирующим метаболизм иматиниба. Из списка препаратов, которые могут потенциально применяться одновременно с иматинибом (парацетамол, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин В, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V), только эритромицин (концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) 50 µМ) и флуконазол (IC50 = 118 µМ) ингибировали метаболизм иматиниба в клинически значимой степени.

В in vitro исследованиях иматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов изоферментов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значение активности связывания ингибитора с реакционным субстратом (Кi) в микросомах печени человека составляла 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Сmax иматиниба в плазме крови у пациентов — 2-4 мкмоль/л, следовательно возможно ингибирование метаболизма одновременно принимаемых с иматинибом препаратов, метаболизм которых опосредован изоферментами CYP2D6 и/или CYP3A4/5. Иматиниб не нарушает метаболизм фторурацила, но в результате конкурентного ингибирования изофермента CYP2C8 (Кi = 34,7 µМ) блокирует метаболизм паклитаксела. Данное значение Кi намного выше, чем ожидаемая концентрация иматиниба в плазме крови у пациентов, соответственно при одновременном приёме как фторурацила. так и паклитаксела взаимодействия не ожидается.

Выведение

На основании данных, полученных при определении количества радиоактивного иматиниба после его приёма внутрь, меченного 14С меткой, около 81 % его принятой дозы выводится из организма в течение 7 дней (68 % — через кишечник и 13% — почками). В неизменённом виде выводится около 25 % дозы (20% — через кишечник и 5 % — почками), оставшееся количество — в виде метаболитов. Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч. При приёме повторных доз иматиниба 1 раз в сутки его фармакокинетические параметры не изменяются, a Css иматиниба превышает исходную в 1,5-2,5 раза.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика у пациентов е гастроинтестинальными стромальными опухолями

У пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) AUC иматиниба в равновесном состоянии в 1,5 раза выше по сравнению с таковыми значениями у пациентов с ХМЛ при приёме дозы 400 мг в сутки. Основываясь на предварительном анализе фармакокинетических данных у пациентов с ГИСО, было выявлено три переменных (альбумин, лейкоциты и билирубин), имеющих статистически значимую взаимосвязь с фармакокинетикой иматиниба. Снижение значения концентрации альбумина и повышение числа лейкоцитов приводит к снижению клиренса иматиниба. Однако данное явление недостаточно выражено для того, чтобы корректировать дозу иматиниба. У данной популяции пациентов наличие метастазов в печени может привести к печёночной недостаточности и замедлить метаболизм иматиниба.

Другие популяции пациентов

Основываясь на анализе фармакокинетических данных у пациентов с ХМЛ, возраст незначительно влияет на объём распределения (Vd иматиниба (у пациентов старше 65 лет Vd увеличивается на 12 %). Данное изменение не считается клинически значимым.

Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет около 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг — около 11,8 л/ч. Однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозы препарата в зависимости от массы тела пациента.

Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.

Изменения значений клиренса и Vd иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют изменения дозы.

Фармакокинетика у детей и подростков в возрасте до 18 лет

У детей и подростков в возрасте до 18 лет, как и у взрослых, иматиниб быстро всасывается после приёма внутрь. AUC у данной группы пациентов в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2/сут сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг соответственно. При сравнении у детей и подростков значений AUC(0-24) на 1-й и 8-й дни после повторного приёма иматиниба в дозе 340 мг/м2/сут отмечается увеличение значений этого показателя в 1,7 раза, что свидетельствует о кумуляции иматиниба. На основании объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела, другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба.

Нарушение функции розничных органов

Иматиниб и его метаболиты в незначительной степени выводятся через почки.

При применении иматиниба у пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек (КК > 30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции иматиниба в плазме крови в 1,5-2,0 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, что соответствует увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов в 1,5 раза (основных белков плазмы крови, связывающихся с иматинибом). Поскольку иматиниб незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба не зависит от наличия нарушений функции почек.

Корреляции между экспозицией иматиниба и тяжестью нарушений функции печени не выявлено.

На страницу препарата ИМАТИНИБ-АКТАВИС

Предыдущий пункт описания препарата ИМАТИНИБ-АКТАВИС

Следующий пункт описания препарата ИМАТИНИБ-АКТАВИС