ИКАТИБАНТ - Фармакологические свойства

Механизм действия

Наследственный ангионевротический отёк (НАО) — аутосомно-доминантное заболевание, которое возникает в связи с отсутствием или дисфункцией ингибитора C1-эстеразы.

Приступы НАО сопровождаются повышенным высвобождением брадикинина, который является основным медиатором развития клинических симптомов.

НАО проявляется в виде рецидивирующих отёков кожных покровов и/или слизистых оболочек органов дыхания и желудочно-кишечного тракта. Продолжительность приступа обычно составляет от 2 до 5 дней.

Икатибант является селективным конкурентным антагонистом рецепторов брадикинина типа 2 (В2). Представляет собой синтетический декапептид по химической структуре близкий брадикинину, но имеющий в составе 5 непротеиногенных аминокислот.

Повышение концентрации брадикинина является ключевым медиатором развития клинических симптомов острого приступа НАО.

Фармакодинамика

У здоровых добровольцев икатибант в дозах 0,8 мг/кг в течение более 4 часов, в дозах 1,5 мг/кг/сутки или 0,15 мг/кг/сутки в течение 3 суток предотвращал развитие брадикинин- индуцированной гипотензии, вазодилатации и рефлекторной тахикардии. Установлено, что икатибант проявляет свойства конкурентного антагониста даже в случае увеличения разрешающей дозы брадикинина в 4 раза.

Взрослые

Медиана времени до начала купирования симптомов у пациентов, получающих икатибант, меньше (2,0; 2,5 и 2,0 часа соответственно), чем на фоне применения транексамовой кислоты (12 часов). Время до начала купирования симптомов и время до начала купирования основных симптомов сопоставимо и не зависит от возраста, пола, расовой принадлежности, массы тела, а также сопутствующего приёма андрогенов или антифибринолитиков. Для лечения 92,4 % приступов НАО достаточно одной дозы икатибанта.

Дети

У детей медиана времени до начала купирования симптомов составляет 1,0 час. Через 1 час и 2 часа после начала терапии икатибантом у 50 % и 90 % пациентов, соответственно, отмечается уменьшение выраженности симптомов. В общем, медиана времени до минимизации симптомов (самый короткий промежуток времени от начала терапии до момента, когда все симптомы либо стали слабыми, либо полностью исчезли) при терапии икатибантом составляет 1,1 часа.

Фармакокинетика Фармакокинетику икатибанта изучали при внутривенном и подкожном введении препарата здоровым добровольцам и пациентам. Фармакокинетические параметры икатибанта у пациентов с НАО не отличались от соответствующих показателей у здоровых добровольцев.

Всасывание

При подкожном введении абсолютная биодоступность икатибанта составляет 97 %. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови — приблизительно 30 минут.

Распределение

Объем распределения (Vss) икатибанта в организме человека составляет 20–25 л. Связь с белками плазмы крови — 44 %.

Метаболизм

В процессе метаболизма икатибанта под действием протеолитических ферментов образуются неактивные метаболиты, которые полностью выводятся почками. В исследованиях in vitro подтверждено, что икатибант не подвергается метаболизму путём окисления, не является ингибитором основных изоферментов цитохрома (CYP) Р450 (CYP 1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1 и 3A4) и не индуцирует CYP 1А2 и ЗА4.

Выведение

Большая часть икатибанта метаболизируется, и меньше 10 % икатибанта выводится почками в неизмененном виде. Клиренс составляет 15–20 л/ч, независимо от дозы препарата. Период полувыведения (T½) составляет 1–2 часа.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Половая принадлежность

Полученные данные указывают на отсутствие различий клиренса, скорректированного по массе тела, у женщин и мужчин.

Расовая принадлежность

Информация о возможном влиянии расовой принадлежности ограничена. Полученные результаты определения экспозиции не предполагают различий клиренса у представителей европеоидной расы (n = 132) и представителей других рас (n = 40).

Пациенты пожилого и старшего возрастов (≥65 лет)

Известно, что снижающаяся с возрастом экскреция способствует повышению экспозиции икатибанта примерно на 50–60 % у пожилых пациентов (75–80 лет) по сравнению с пациентами в возрасте 40 лет.

Дети

После однократного подкожного введения икатибанта (в дозах от 0,4 мг/кг до максимальной дозы 30 мг) время достижения его максимальной концентрации в плазме крови составляло приблизительно 30 минут, a T½ — около 2 часов. Не было отмечено различий в экспозиции икатибанта у пациентов во время приступа НАО и в период между приступами.

Популяционное фармакокинетическое моделирование с использованием данных как взрослых пациентов, так и детей, показало, что клиренс икатибанта зависит от массы тела: у детей с приступами НАО более низкие значения клиренса соответствовали более низким значениям массы тела. Рассчитанная на основе данных моделирования экспозиция икатибанта у детей с НАО при определении дозы препарата с учётом массы тела оказывается ниже, чем экспозиция, определённая в КИ у взрослых пациентов с НАО.

Пациенты с нарушениями функции почек

Ограниченные данные позволяют предположить, что на экспозицию икатибанта не оказывает влияния почечная недостаточность.

Пациенты с нарушениями функции печени

Ограниченные данные позволяют предположить, что на экспозицию икатибанта не оказывает влияния печёночная недостаточность.

На страницу препарата ИКАТИБАНТ

Предыдущий пункт описания препарата ИКАТИБАНТ

Следующий пункт описания препарата ИКАТИБАНТ