ИБРУТИНИБ-НАТИВ - Взаимодействие с другими лекарственными средствами

В метаболизме ибрутиниба участвует преимущественно изофермент CYP3A4.

Лекарственные средства, способные повышать концентрацию ибрутиниба в плазме крови

Следует избегать совместного применения ибрутиниба и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4, поскольку данные лекарственные средства способны повышать концентрацию ибрутиниба.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4

В результате совместного применения кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A4) с ибрутинибом у 18 здоровых добровольцев было отмечено увеличение концентрации ибрутиниба (Cmax и AUC0–last) в 29 и 24 раза соответственно. В исследовании взаимодействия между лекарственными средствами у пациентов с B-клеточными злокачественными опухолями совместное применение с вориконазолом увеличивало Cmax и AUC ибрутиниба в 6,7 и 5,7 раза соответственно. В клинических исследованиях максимальная наблюдавшаяся концентрация ибрутиниба у 37 пациентов, получавших лёгкие и/или умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, была максимум в 2 раза выше соответствующей концентрации 6 пациентов, которые не получали сопутствующую терапию ингибиторами изофермента CYP3A4. По результатам данных по клинической безопасности у 66 пациентов, получавших умеренные (n = 47) или мощные (n = 19) ингибиторы изофермента CYP3A4 не было выявлено значимого увеличения токсичности. Вориконазол и позаконазол могут применяться совместно с ибрутинибом при соблюдении рекомендаций по дозированию, указанных в таблице 4. Необходимо избегать совместного применения ибрутиниба со всеми остальными мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол, нефазодон и кобицистат), а также рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов с меньшим потенциалом ингибирования изофермента CYP3A4. Если потенциальная польза от применения перевешивает возможный риск и необходим прием мощного ингибитора изофермента CYP3A4, то необходимо следовать рекомендациям по коррекции дозы, указанным в таблице 4.

Умеренные и слабые ингибиторы изофермента CYP3A4

У пациентов с B-клеточными злокачественными опухолями совместное применение с ингибитором изофермента CYP3A4 эритромицином увеличивало Сmax и AUC ибрутиниба в 3,4 и 3,0 раза соответственно. Если показан прием умеренного ингибитора изофермента CYP3A4 (например, флуконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, Ципрофлоксацин, кризотиниб, дилтиазем, фосампренавир, иматиниб, верапамил, амиодарон, дронедарон) следует уменьшить дозу препарата Ибрутиниб-натив, согласно рекомендациям по коррекции дозы, указанным в таблице 4.

Не требуется коррекции дозы при совместном применении ибрутиниба со слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Следует обеспечить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности у пациентов, и в случае необходимости проводить коррекцию дозы согласно инструкции. Во время терапии препаратом Ибрутиниб-натив следует избегать употребления в пищу грейпфрутов и померанцев, поскольку эти фрукты содержат умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4.

После отмены приёма ингибитора изофермента CYP3A4 терапию ибрутинибом продолжают в первоначальной дозе.

Лекарственные средства, способные уменьшать концентрацию ибрутиниба в плазме крови

В результате совместного применения ибрутиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A4 снижение концентрации ибрутиниба в плазме крови может составлять до 90 %. Следует избегать совместного применения ибрутиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепином, рифампином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Следует рассмотреть возможность использования альтернативных лекарственных средств с меньшей индуцирующей активностью в отношении изофермента CYP3A4.

Лекарственные средства, концентрация которых в плазме крови может меняться под действием ибрутиниба

По результатам исследований in vitro ибрутиниб является слабым обратимым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8. CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5, и не показывает зависимого от времени ингибирования CYP450. Дигидродиольный метаболит ибрутиниба является слабым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6. Как ибрутиниб, так и его дигидродиольный метаболит в условиях in vitro обладали не более чем слабым индуцирующим эффектом в отношении активности изоферментов CYP450. Таким образом, клинически значимое взаимодействие ибрутиниба с другими лекарственными средствами, в метаболизме которых могут участвовать изоферменты CYP450, маловероятно.

По результатам исследований in vitro ибрутиниб не является субстратом Р-гликопротеина или других основных транспортеров, за исключением OCT2. Дигидродиольный метаболит и другие метаболиты являются субстратами Р-гликопротеина. Ибрутиниб является слабым ингибитором Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Системное взаимодействие ибрутиниба с лекарственными средствами, являющимися субстратами Р-гликопротеина, не предполагается. Тем не менее, нельзя исключить возможность ингибирования ибрутинибом кишечной формы Р-гликопротеина и BCRP после приёма препарата в терапевтических дозах. В настоящее время отсутствуют клинические данные. С целью уменьшения возможности взаимодействия в желудочно-кишечном тракте, субстраты Р-гликопротеина или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин или метотрексат) должны приниматься с интервалом не менее 6 часов до или после приёма ибрутиниба. Ибрутиниб также может системно ингибировать BCRP и повышать концентрацию лекарственных средств, которые подвергаются BCRP-опосредованному печёночному эффлюксу (например, розувастатин).

На страницу препарата ИБРУТИНИБ-НАТИВ

Предыдущий пункт описания препарата ИБРУТИНИБ-НАТИВ

Следующий пункт описания препарата ИБРУТИНИБ-НАТИВ