ИБРУТИНИБ-НАТИВ - Фармакокинетика

Всасывание

Ибрутиниб быстро абсорбируется после перорального приёма с медианой времени достижения максимальной концентрации (Tmax) 1–2 часа. Абсолютная биодоступность ибрутиниба натощак (n = 8) составляла 2,9 % (90 % доверительный интервал для значений от 2,1 % до 3,9 %) и это значение удваивалось при приёме с пищей. У пациентов с различными B-клеточными злокачественными новообразованиями отсутствуют значимые отличия фармакокинетики ибрутиниба. Концентрация ибрутиниба в плазме крови пропорционально увеличивается при повышении дозы до 840 мг. Равновесное значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) у пациентов при дозе 560 мг составляет 953 ± 705 нг × ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение), при дозе 420 мг у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом — 732 ± 521 нг × ч/мл (680 ± 517 нг × ч/мл в подгруппе с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов) и у пациентов с хронической реакцией «трансплантат против хозяина» — 1159 ± 583 нг × ч/мл. Приём ибрутиниба натощак приводил к уменьшению его концентрации (AUClast) до уровня 60 % от концентрации при приёме за 30 минут до еды, через 30 минут после еды или через 2 часа после завтрака с высоким содержанием жиров.

Распределение

Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы крови человека in vitro составило 97,3 %, при этом в диапазоне концентрации от 50 до 1000 нг/мл зависимость от концентрации отсутствовала. Объём распределения (Vdd,ss/F) составлял около 10000 л.

Метаболизм

Ибрутиниб метаболизируется преимущественно изоформой CYP3A4/5 цитохрома P450 с образованием преимущественно дигидродиольного метаболита, ингибирующая активность которого в отношении ТКБ примерно в 15 раз ниже, чем у ибрутиниба. Системная равновесная концентрация дигидродиольного метаболита сопоставима с таковой исходного ибрутиниба.

По результатам исследований in vitro участие изофермента CYP2D6 в окислительном метаболизме ибрутиниба составляет менее 2 %. Кроме того, по данным исследования баланса масс у человека фармакокинетический профиль у пациентов со слабой и высокой активностью изофермента CYP2D6 (по данным генотипирования) был схож. Таким образом, у пациентов с различными генотипами изофермента CYP2D6 никакие меры предосторожности не требуются.

Выведение

Клиренс при внутривенном введении составлял 62 и 76 л/ч, натощак и после еды соответственно. В связи с сильным эффектом первого прохождения, кажущийся клиренс после приёма внутрь составляет 2000 и 1000 л/ч, натощак и после еды соответственно. Период полувыведения (T½) ибрутиниба равен 4–6 часам.

После однократного перорального приёма [14C]-ибрутиниба (с радиоактивной меткой) у здоровых добровольцев примерно 90 % радиоактивных веществ экскретировалось в течение 168 часов, большая часть (80 %) выводилась через кишечник и менее 10 % — почками. Ибрутиниб в неизменённом виде составлял около 1 % от продуктов экскреции в кале и отсутствовал в моче, оставшуюся часть составляли метаболиты.

Фармакокинетика у отдельных групп патентов

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет и старше)

По результатам популяционного анализа фармакокинетики ибрутиниба у пациентов пожилого возраста (от 67 до 81 года) ожидается увеличение концентрации ибрутиниба в плазме крови на 14 %. Для данной категории пациентов коррекции дозы не требуется.

Дети

Исследований фармакокинетики ибрутиниба у пациентов младше 18 лет не проводилось.

Пол

Результаты популяционного анализа фармакокинетики свидетельствуют об отсутствии значимого влияния половой принадлежности на клиренс ибрутиниба из кровеносного русла.

Пациенты с нарушениями функции почек

Почечный клиренс ибрутиниба минимален, экскреция метаболитов с мочой составляет менее 10 % от дозы. Никаких специальных клинических исследований ибрутиниба у пациентов с нарушениями функции почек до настоящего времени не проводилось. У пациентов с нарушениями функции почек лёгкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина более 30 мл/мин) коррекции дозы не требуется. В настоящее время отсутствуют данные по пациентам с нарушениями функции почек тяжёлой степени тяжести или находящимся на диализе.

Пациенты с нарушениями функции печени

Ибрутиниб метаболизируется в печени. Было проведено исследование у пациентов с нарушениями функции печени, но без злокачественных новообразований, принимавших ибрутиниб натощак в дозе 140 мг. AUClast ибрутиниба увеличивалась в 2,7, 8,2 и 9,8 раз у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой (n = 6, класс A по классификации Чайлд-Пью), средней (n = 10, класс B по классификации Чайлд-Пью) и тяжёлой (n = 8, класс C по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести соответственно. Концентрация свободной фракции ибрутиниба также повышается при увеличении степени нарушений функции печени и составляет 3,0 %, 3,8 % и 4,8 % у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой, средней и тяжёлой степени тяжести соответственно. У здоровых добровольцев свободная фракция ибрутиниба составляет 3,3 %. Концентрация несвязанного ибрутиниба (AUCunbound,last) увеличивается примерно в 4,1, 9,8 и 13 раз у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой, средней и тяжёлой степени тяжести соответственно.

На страницу препарата ИБРУТИНИБ-НАТИВ

Предыдущий пункт описания препарата ИБРУТИНИБ-НАТИВ

Следующий пункт описания препарата ИБРУТИНИБ-НАТИВ