ХАРТИЛ-Д - Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Таблетки рамиприла/гидрохлоротиазида обладают антигипертензивным и диуретическим эффектам. Рамиприл и гидрохлоротиазид используются в отдельности или вместе при лечении повышенного артериального давления (АД). Антигипертензивные эффекты обоих компонентов дополняют друг друга, практически аддитивны, а гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида снижается рамиприлом.

Рамиприл

Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, подавляет фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (синонимы: ангиотензин-превращающий фермент, кининаза II). Этот фермент катализирует превращение ангиотензина I тканями в активный вазоконстриктор ангиотензин II, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение количества ангиотензина II и подавление распада брадикинина приводит к расширению сосудов.

Поскольку ангиотензин II также стимулирует выброс альдостерона, рамиприлат приводит у уменьшению выброса альдостерона.

Использование рамиприла приводит к выраженному снижению периферического сосудистого сопротивления. Обычно не наблюдается существенных изменений скорости почечного кровотока и клубочковой фильтрации.

Приём таблеток рамиприла пациентами с артериальной гипертензией снижает АД в положении стоя и лёжа без компенсаторного учащения частоты сердечных сокращений (ЧСС). У большинства больных антигипертензивный эффект проявляется спустя 1–2 часа после приёма одной дозы. Степень выраженности эффекта достигает максимума через 3–6 часов после приёма. Как правило, антигипертензивный эффект однократного приёма сохраняется на протяжении 24 часов. При продолжительном лечении рамиприлом максимальный антигипертензивный эффект обычно достигается через 2–4 недели. Показано, что при долгосрочной терапии антигипертензивный эффект удаётся поддерживать в течение 2 лет. Резкое прекращение приёма рамиприла не приводит к быстрому и чрезмерному повышению АД.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид — тиазидный диуретик. Подавляет реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальноя отделе нефрона. Усиленная почечная экскреция этих ионов сопровождается повышенным мочеобразованием (из-за осмотического связывания воды). Выведение ионов калия и магния увеличивается, а мочевой кислоты — задерживается. Высокие дозы приводят к усилению выведения бикарбоната, а длительный приём задерживает выведение ионов кальция.

Возможные механизмы антигипертензивного действия включают: изменение натриевого баланса, уменьшение объёма внеклеточной жидкости и плазмы, изменение сопротивления почечных сосудов или снижение реакций на норадреналин и ангиотензин II.

Выведение электролитов и воды начинается примерно через 2 часа после приёма, максимальный эффект достигается за 3–6 часов и сохраняется в течение 6–12 часов. Антигипертензивный эффект достигается за 3–4 дня лечения и длится в течение 1 недели после завершения приёма препарата. При длительном лечении снижение АД достигается при использовании меньших доз, чем необходимые для диуретического эффекта. Снижение АД сопровождается небольшим повышением скорости клубочковой фильтрации, сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренина в плазме крови.

Приём однократных высоких доз гидрохлоротиазида приводит к уменьшению объёма плазмы, скорости клубочковой фильтрации, почечного кровотока и среднего АД. При длительном приёме малых доз объём плазмы крови остаётся сниженным, в то время как минутный объём и скорость клубочковой фильтрации возвращаются к исходному уровню, предшествующему началу лечения. Среднее АД и системное сосудистое сопротивление остаются сниженными.

Тиазидные диуретики могут нарушать выработку грудного молока.

Фармакокинетика

Рамиприл

После приёма внутрь рамиприл быстро всасывается. Судя по радиоактивности, определяемой в моче после приёма внутрь меченого рамиприла (выведение почками является только одним из нескольких путей), по меньшей мере 56 % препарата всасывается. Одновременный приём пищи не влияет на всасывание.

Рамиприл является пролекарством, подвергается метаболизму при «первом прохождении» через печень, в результате чего образуется (за счёт гидролиза, главным образом, в печени) единственный активный метаболит рамиприлат. Помимо превращения в активный метаболит рамиприлат, рамиприл конъюгируется с глюкуроновой кислотой и превращается в дикетопиперазиновый сложный эфир рамиприла. Рамиприлат также подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой и превращается в дикетопиперазин-рамиприлат (кислоту). Благодаря активации/метаболизму рамиприла биодоступность после приёма внутрь составляет примерно 20 %. После приёма внутрь 2,5–5 мг рамиприла биодоступность рамиприлата составляет примерно 45 % биодоступности, зарегистрированной после внутривенного введения таких же доз рамиприла.

Концентрация рамиприла в плазме крови достигает максимального значения (Cmax) в течение 1 часа после приёма внутрь. Cmax рамиприлата в плазме крови достигается в течение 2–4 часов после приёма рамиприла внутрь. Период пблувыведения (Т½) рамиприла составляет примерно 1 час. После внутривенного введения, объём распределения рамиприла составляет примерно 90 л (1,2 л/кг), а рамиприлата — 500 л (6,7 л/кг). Связь с белками плазмы крови составляет для рамиприла и рамиприлата примерно 73 % и 56 % соответственно. Эксперименты на лактирующих животных показали, что рамиприл выводится с грудным молоком.

Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови имеет многофазный характер. Фаза первоначального распределения и выведения характеризуется Т½, равным примерно 3 часам. Затем следуют промежуточная фаза (Т½ примерно 15 часов) и конечная фаза, в течение которой концентрации рамиприлата в плазме крови очень низки (Т½ — 4–5 дней). Эта конечная фаза обусловлена медленной диссоциацией рамиприлата из прочных, но насыщенных комплексов с АПФ. Несмотря на длительность фазы выведения, равновесная концентрация рамиприла достигается примерно за 4 дня при ежедневном приёме 2,5 мг и более рамиприла. Эффективный Т½ (параметр, имеющий отношение к выбору дозы) составляет 13–17 часов после приёма нескольких доз.

После приёма внутрь 10 мг меченого рамиприла около 40 % радиоактивности выделяется через кишечник и 60 % — почками. После внутривенного введения рамиприла примерно 50–60 % дозы определяется в моче (в виде рамиприла и его метаболитов); по-видимому, примерно 50 % выводится, минуя почки. После внутривенного введения рамиприлата примерно 70 % вещества и его метаболитов определяются в моче, из чего следует, что около 30 % рамиприлата выводится минуя почки. В течение 24 часов после приёма внутрь 5 мг рамиприла пациентами с катетером, выводящим образующуюся желчь, обнаружены равные величины выведения рамиприла и его метаболитов почками и желчью. Примерно 80–90 % метаболитов, выделяющихся почками и желчью, было представлено рамиприлатом и препаратами его дальнейшего метаболизма. На долю глюкуронида и дикетопиперазинового производного рамиприла приходилось примерно 10–20 %, а неметаболизированный рамиприл составлял примерно 2 % от общего количества рамиприла.

Фармакокинетика рамиприла и рамиприлата у здоровых добровольцев мало зависит от возраста (не обнаружено отличий между молодыми людьми и лицами в возрасте от 65 до 75 лет).

У пациентов с нарушением функции почек выведение рамиприлата почками снижается. Почечный клиренс рамиприлата пропорционален клиренсу креатинина (КК) и коррелирует с ним. За счёт этого концентрация рамиприлата в плазме крови бывает выше, а его выведение осуществляется в течение более продолжительного времени, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Если рамиприл вводится в высоких дозах (10 мг), нарушение функции печени замедляет активацию рамиприла (превращение в рамиприлат) и приводит к увеличению его концентрации в плазме крови. Выведение рамиприлата замедляется.

У взрослых пациентов с артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью не наблюдается значимого накопления рамиприла и рамиприлата после приёма внутрь рамиприла (5 мг один раз в день в течение 2 недель).

Гидрохлоротиазид

Примерно 70 % гидрохлоротиазида всасывается после приёма внутрь, и его биодоступность также составляет 70 %. После приёма внутрь 12,5 мг гидрохлоротиазида концентрация в плазме крови достигает максимума (70 нг/мл) в течение 1,5–4 часов; 25 мг гидрохлоротиазида концентрация в плазме крови достигает максимума (142 нг/мл) через 2–5 часов; 50 мг гидрохлотиазида концентрация в плазме достигает максимума (260 нг/мл) через 2–4 часа. Примерно 40 % гидрохлоротиазида связывается с белками плазмы крови. Гидрохлоротиазид в небольших количествах выводится с грудным молоком.

Практически полностью (более чем на 95 %) выводится почками в неизменённом виде. В течение 24 часов после однократного приёма внутрь выводится 50–70 %. Гидрохлоротиазид определяется в моче уже через 60 мин после приёма. Т½ гидрохлоротиазида находится в пределах от 5 до 15 часов.

При нарушении функции почек выведение снижается и Т½ — увеличивается. Почечный клиренс гидрохлоротиазида обнаруживает высокую корреляцию с КК. У больных со скоростью клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин. только 10 % принятой дозы определяется в моче. Согласно результатам последних исследований, гидрохлоротиазид частично ввыводится с желчью. Значимых изменений фармакокинетики при циррозе печени не наблюдается. У пациентов с сердечной недостаточностью фармакокинетика не исследовалась.

Рамиприл и гидрохлоротиазид

Одновременный прием рамиприла и гидрохлоротиазида не влияет не биодоступность каждого из компонентов. Можно считать, что фиксированная комбинация 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида в виде таблеток препарата Хартил-Д биологически эквивалентна сочетанному приёму 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.

На страницу препарата ХАРТИЛ-Д

Предыдущий пункт описания препарата ХАРТИЛ-Д

Следующий пункт описания препарата ХАРТИЛ-Д