ХАЛАВЕН - Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эрибулин относится к ингибиторам динамики микротрубочек нетаксанового ряда, принадлежащим к галихондриновой группе противоопухолевых средств. По своей структуре препарат представляет собой упрощённый синтетический аналог галихондрина B, натурального вещества, выделенного из морской губки Halichondria okadai.

Эрибулин тормозит фазу роста микротрубочек, не влияя на фазу укорачивания, что приводит к формированию тубулиновых агрегатов, не обладающих функциональной активностью. Противоопухолевое действие эрибулина реализуется через тубулин-опосредованный антимитотический механизм, ведущий к блокаде клеточного цикла в фазах G2/M (стадии клеточного цикла GAP 2/митоза) и нарушению формирования митотических веретен, что, в итоге, приводит к апоптотической гибели клетки в результате длительной блокировки митоза.

Клиническая эффективность

Эффективность препарата Халавен при лечении местно-распространенного или метастатического рака молочной железы была подтверждена в двух рандомизированных сравнительных исследованиях третьей фазы с участием более 1 800 пациентов, в которых конечными точками оценки эффективности были общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования.

Фармакокинетика

Распределение

Фармакокинетика эрибулина характеризуется быстрой фазой распределения, сменяемой продолжительной фазой выведения с конечным периодом полувыведения (Т½), в среднем, около 40 ч. Препарат имеет большой объём распределения (в среднем, варьирующим от 43 до 114 л/м2).

Эрибулин слабо связывается с белками плазмы. При концентрациях в плазме человека от 100 до 1 000 нг/мл, доля связанного с белками плазмы эрибулина составляет от 49 % до 65 %.

Метаболизм

После введения пациентам 14С-меченного эрибулина, фракция неизмененного препарата в плазме была подавляющей. Концентрации метаболитов соответствовали менее 0,6 % исходного эрибулина, подтверждая тот факт, что значимых метаболитов эрибулина в организме человека не образуется.

Выведение

Эрибулин обладает низким значением клиренса (в среднем, варьирующим от 1,16 до 2,42 л/ч/м2). При еженедельном введении эрибулина значимой кумуляции не наблюдается. Фармакокинетические параметры эрибулина не зависят от дозы или времени в интервале от 0,22 до 3,53 мг/м2.

Выводится эрибулин, главным образом, с желчью. Транспортный белок, отвечающий за экскрецию препарата с желчью, в настоящее время неизвестен. Доклинические исследования указывают на участие в этом процессе Р-гликопротеина.

Однако показано, что в клинически значимых концентрациях эрибулин не является ингибитором Р-гликопротеина in vitro.

In vivo сопутствующее введение кетоконазола, являющего ингибитором Р-гликопротеина, не оказывает влияния на фармакокинетические параметры эрибулина (AUC и Сmах).

Исследования in vitro показали, что эрибулин не является субстратом транспортёра органических катионов (OCT1).

После введения пациентам 14С-меченного эрибулина примерно 82 % дозы выводилось с калом и 9 % — с мочой, что говорит о том, что почечный клиренс не является значимым путём выведения препарата. Большую часть радиоактивной метки в кале и моче представлял неизменённый эрибулин.

Фармакокинетика при печёночной недостаточности

Оценка фармакокинетики эрибулина у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой (класс A по Чайлд-Пью) или средней (класс В по Чайлд-Пью) степени тяжести, связанной с образованием метастазов в печени, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n = 6), показала, что экспозиция эрибулина в первых двух группах пациентов была выше, соответственно, в 1,8 и 3 раза.

Применение препарата Халавен в дозе 1,1 мг/м2 пациентам с лёгкой печёночной недостаточностью и в дозе 0,7 мг/ м2 — пациентам с печёночной недостаточностью средней степени тяжести обеспечивало примерно ту же экспозицию, что и при применении 1,4 мг/м пациентам с нормальной функцией печени.

Применение препарата Халавен у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью), а также с печёночной недостаточностью, связанной с циррозом, не изучалось. Фармакокинетика при почечной недостаточности

Фармакокинетика эрибулина у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) > 80 мл/мин), с почечной недостаточностью средней (КК 30–50 мл/мин) и тяжёлой (КК < 30 мл/мин) степени тяжести изучалась в исследования Фазы I. Увеличение Сmах с поправкой на дозу составило — в 1,31 раза для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и в 2,02 раза — с тяжёлой почечной недостаточностью по сравнению с нормальной функцией почек. Также у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжёлой степени тяжести наблюдалось увеличение AUC с поправкой на дозу в 1,49 раза. Степень тяжести почечной недостаточности не оказывала добавочного эффекта на воздействие эрибулина.

На страницу препарата ХАЛАВЕН

Предыдущий пункт описания препарата ХАЛАВЕН

Следующий пункт описания препарата ХАЛАВЕН