ГЛИКСАМБИ - Фармакокинетика

Препарат ГЛИКСАМБИ биоэквивалентен отдельно применяемым линаглиптину и эмпаглифлозину.

Фармакокинетика линаглиптина и эмпаглифлозина была всесторонне изучена у здоровых добровольцев и у пациентов с СД 2. Клинически значимых различий фармакокинетики между здоровыми добровольцами и пациентами с СД 2 выявлено не было.

Эмпаглифлозин

Всасывание

Эмпаглифлозин после приёма внутрь быстро всасывался, максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме крови достигалась через 1,5 часа. Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижалась в две фазы: с быстрой фазой распределения и относительно медленной терминальной фазой. После приёма внутрь равновесная плазменная концентрация эмпаглифлозина достигается на пятый день (при приёме один раз в день).

Прием эмпаглифлозина в дозе 25 мг вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывает клинически существенного влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина. Эмпаглифлозин может применяться независимо от приёма пищи.

Распределение

Объём распределения в период равновесной концентрации в плазме крови составлял примерно 73,8 л. После перорального применения здоровыми добровольцами раствора меченого эмпаглифлозина [14С] пропорция связывавшегося с эритроцитами меченого препарата составляла примерно 36,8 %, с белками плазмы связывалось 86,2 %.

Метаболизм

Основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека - глюкуронидация с участием уридин-5’-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9. Наиболее часто выявляемыми метаболитами эмпаглифлозина являются 3 глюкуроновых конъюгата (2-0, 3-0 и 6-0 глюкуронид). Системное влияние каждого метаболита незначительно (менее 10 % от общего влияния эмпаглифлозина).

Выведение

Период полувыведения эмпаглифлозина составлял примерно 12,4 часа. После перорального применения здоровыми добровольцами раствора меченого эмпаглифлозина [14С] выводилось примерно 95,6 % меченого препарата (через кишечник 41,2 % и почками 54,4%). Через кишечник большая часть меченого препарата выводилась в неизменённом виде. Почками в неизменённом виде выводилась только половина меченого препарата.

Линаглиптин

Всасывание

После перорального приёма здоровыми добровольцами линаглиптин быстро всасывался, максимальная концентрация линаглиптина в плазме (Сmax) достигалась через 1,5 часа.

После перорального приёма линаглиптина равновесная плазменная концентрация достигалась на третий день (при приёме один раз в день).

При приёме линаглиптина в дозе 5 мг значение AUC (площадь под кривой «концентрация–время») в период равновесной плазменной концентрации было примерно на 33 % выше, чем после приёма первой дозы. Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет примерно 30 %.

Прием линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывает клинически существенного влияния на фармакокинетику. Линаглиптин может применяться независимо от приёма пищи.

Распределение

Объём распределения после однократного внутривенного введения линаглиптина в дозе 5 мг здоровым добровольцам составляет примерно 1110 л, что указывает на интенсивное распределение в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от его концентрации и составляет при концентрации 1 нмоль/л около 99 %, а при концентрации ≥ 30 нмоль/л - 75-89 %, что отражает насыщение связывания линаглиптина с ДПП-4 по мере увеличения его концентрации. При высокой концентрации, когда возникает полное насыщение ДПП-4, 70-80 % линаглиптина связывается с другими белками плазмы (не с ДПП-4), а 20-30 % линаглиптина находится в плазме в несвязанном состоянии.

Метаболизм

Метаболизм в выведении линаглиптина играет второстепенную роль. После перорального приёма меченого линаглиптина [14С] в дозе 10 мг почками выводилось только 5 % меченого препарата. Основной метаболит не обладает фармакологической активностью и не вносит вклад в способность линаглиптина ингибировать ДПП-4 в плазме.

Выведение

Концентрация линаглиптина в плазме снижается, по крайней мере, двухфазно, с длительным терминальным периодом полувыведения (более 100 часов), что объясняется насыщаемым, прочным связыванием линаглиптина с ДПП-4 и не приводит к накоплению препарата. Эффективный период полувыведения с учетом аккумуляции после многократного приёма внутрь линаглиптина в дозе 5 мг составляет примерно 12 часов. Через 4 дня после перорального применения меченого линаглиптина [14С] у здоровых добровольцев выводилось примерно 85 % дозы (через кишечник 80 % и почками 5%). Почечный клиренс при равновесной плазменной концентрации составляет примерно 70 мл/мин.

Нарушение функции почек

Эмпаглифлозин

У пациентов с почечной недостаточностью лёгкой, средней или тяжёлой степени тяжести (рСКФ от < 30 до < 90 мл/мин/1,73 м2) и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD) AUC эмпаглифлозина возрастает приблизительно на 18 %, 20%, 66% и 48%, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Максимальные концентрации эмпаглифлозина в плазме крови были сходны у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и с ESRD по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Максимальные концентрации эмпаглифлозина в плазме крови были приблизительно на 20 % выше у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой и тяжёлой степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Результаты популяционного фармакокинетического анализа показали, что кажущийся клиренс эмпаглифлозина при его приёме внутрь снижается по мере снижения рСКФ, что приводит к возрастанию экспозиции лекарственного средства.

Линаглиптин

В равновесном состоянии экспозиция линаглиптина у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой степени тяжести была сравнима с таковой у здоровых добровольцев.

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести наблюдалось умеренное увеличение экспозиции примерно в 1,7 раза по сравнению с контролем.

Экспозиция у пациентов с СД 2 и почечной недостаточностью тяжёлой степени тяжести была увеличена примерно в 1,4 раза по сравнению с пациентами с СД 2 и нормальной функцией почек. Предположительная AUC в равновесном состоянии линаглиптина у больных с ESRD указывала на сравнимую экспозицию у пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжёлой степени тяжести.

Нарушение функции печени

Эмпаглифлозин

У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой, средней и тяжёлой степенью тяжести (согласно классификации по Чайлд-Пью) средние значения AUC и Cmaxэмпаглифлозина возрастали (AUC на 23 %, 47%, 75%, а Сmах на 4 %, 23%, 48%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Линаглиптин

У не страдающих сахарным диабетом пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой, средней и тяжёлой степенью тяжести (согласно классификации по Чайлд-Пью) средние показатели AUC и Сmах линаглиптина были аналогичны таковым у здоровых добровольцев после многократного приёма линаглиптина 5 мг.

Применение у особых групп пациентов

Индекс массы тела, пол, раса и возраст не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина и линаглиптина.

У пожилых пациентов (от 65 до 80 лет) концентрация линаглиптина в плазме крови была сопоставима с таковой у молодых пациентов.

На страницу препарата ГЛИКСАМБИ

Предыдущий пункт описания препарата ГЛИКСАМБИ

Следующий пункт описания препарата ГЛИКСАМБИ