ГИЛЕНИА - Фармакокинетика

Фармакологически активным метаболитом является (S)-энантиомер финголимодфосфата.

Абсорбция

При приёме внутрь абсорбируется ≥85 % дозы. Абсорбция финголимода происходит медленно (время достижения максимальной концентрации в плазме крови, tmax, 12-16 ч). Абсолютная биодоступность при приёме внутрь составляет 93 %. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 1-2 месяцев регулярного приёма препарата (I раз в сутки). Равновесная концентрация финголимода приблизительно в 10 раз выше, чем его концентрация после первого приёма. После многократного приёма 0,5 мг 1 раз в сутки концентрации финголимода и финголимодфосфата повышаются, вероятно, пропорционально дозе.

Пища не влияет на максимальную концентрацию (Сmax) или экспозицию (AUC - площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время») финголимода или финголимодфосфата.

Распределение

Финголимод значительно распределяется в эритроцитах (фракция финголимода в клетках крови 86 %). Финголимодфосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (фракция в клетках крови <17 %). Финголимод и финголимодфосфат в высокой степени связываются с белками плазмы крови (>99 %). Связь финголимода и финголимодфосфата с белками плазмы крови не изменяется у пациентов с нарушениями функции почек или печени.

Финголимод в значительной степени распределяется в тканях организма (объём распределения около 1200±260 л). Финголимод проникает в головной мозг, что было показано в клиническом исследовании у здоровых добровольцев. В исследовании у 13 добровольцев с ремитирующим рассеянным склерозом, получившим в равновесном состоянии препарат Гилениа в дозе 0,5 мг, количество финголимода (или финголимодфосфата) в семенной жидкости оказалось в 10000 раз ниже, чем исходная доза 0,5 мг).

Биотрансформация

У человека биотрансформация финголимода происходит в результате обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимодфосфата, и за счёт окислительной биотрансформации, главным образом, изоферментом CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами CYP4F, с последующей деградацией аналогично жирным кислотам до неактивного метаболита с формированием фармакологически неактивных неполярных аналогов финголимодцерамида.

После однократного приёма внутрь в плазме крови определялись (в течение приблизительно I месяца) неизменённый финголимод (23,3 %), финголимодфосфат (10,3 %), неактивные метаболиты (М3 - кислый карбоксильный метаболит (8,3 %), конъюгаты метаболитов с церамидом М29 (8,9 %) и М30 (7,3%)).

Выведение

Плазменный клиренс финголимода 6,3±2,3 л/ч, средний кажущийся период полувыведения (Т1/2 ) - 6-9 дней. Снижение концентраций финголимода и финголимодфосфата в плазме крови в терминальной стадии происходит параллельно, что приводит к сходному периоду полувыведения.

После приёма внутрь около 81 % дозы выводятся почками в виде неактивных метаболитов. Неизменённый финголимод и финголимодфосфат не выводятся почками, но являются основными соединениями в кале (количество каждого <2,5 % от дозы). В течение 1 месяца выводится около 89 % дозы препарата.

Фармакокинетика в отдельных случаях

Пол и этническая принадлежность не оказывают влияния на фармакокинетику финголимода и финголимодфосфата.

Нарушение функции почек тяжёлой степени приводит к повышению Сmaх и AUC финголимода на 32 % и 34%, на 25% и 14% - финголимодфосфата.

Применение препарата у пациентов с нарушением функции печени лёгкой, средней и тяжёлой степени (>9 баллов по классификации Чайлд-Пью) приводит к повышению AUC финголимода на 12 %, 44% и 103% соответственно. У пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести период полувыведения остается неизменным, с нарушением средней и тяжёлой степени - увеличивается па 49-50 %. У пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) Сmax финголимодфосфата снижалась на 22 %, a AUC увеличивалась на 38 %. У пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степеней тяжести фармакокинетика финголимодфосфата не оценивалась. Механизм элиминации финголимода и результаты популяционных фармакокинетических исследований позволяют предположить, что коррекции дозы препарата у пожилых пациенток не требуется.

Клинический опыт применения финголимода у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен.

На страницу препарата ГИЛЕНИА

Предыдущий пункт описания препарата ГИЛЕНИА

Следующий пункт описания препарата ГИЛЕНИА