ГИКАМТИН - Фармакокинетика

Распределение

Топотекан характеризуется большим объёмом распределения (около 132 л), приблизительно в три раза превышающим общий объём жидкости в организме, и относительно коротким периодом полувыведения (2-3 часа). При сравнении фармакокинетических параметров не выявлено никаких изменений фармакокинетики в течение 5-дневного курса терапии.

Связывание топотекана с белками плазмы крови составляет 35 %, а распределение между клетками крови и плазмой равномерное.

Значения клиренса плазмы крови и объёма распределения, оказались несколько выше у мужчин, чем у женщин. Однако эти различия соответствовали различиям в площади поверхности тела.

Метаболизм

Основной путь метаболизма топотекана - это обратимый pH-зависимый гидролиз лактонового кольца с образованием неактивной карбоксильной формы.

Метаболизму подвергается <10 % введенного топотекана. N-деметилированный метаболит топотекана, обладающий сходной или меньшей, чем топотекан, активностью, обнаруживается в моче, плазме крови и каловых массах. После внутривенного введения среднее значение соотношения AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время») метаболита топотекана и топотекана составляло менее 10 % и для общего топотекана, и для топотекана в форме лактона. В моче обнаруживается О-глюкуронид топотекана и N-деметилированный топотекан.

In vitro топотекан не подавляет активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A и CYP4A системы цитохрома P450, а также цитозольные ферменты дигидропиримидин-диоксидазу и ксантиноксидазу.

Выведение

После внутривенного введения кривая снижения концентрации топотекана в плазме крови носит биэкспоненциальный характер. Фармакокинетика топотекана при внутривенном введении приблизительно пропорциональна вводимой дозе. При многократном ежедневном внутривенном введении топотекан в организме накапливается в минимальных количествах или не накапливается вообще, и данных об изменении фармакокинетики при многократном введении нет.

Клиренс топотекана после внутривенного введения в дозах от 0,5 мг/м2 до 1,5 мг/м2 (30-минутные ежедневные инфузии в течение 5 дней подряд) был высоким (64 л/ч, то есть приблизительно 2/Зпеченочного кровотока).

После 5-дневного курса топотекана суммарное количество выведенного из организма топотекана и его метаболитов составляло от 71 % до 76 % введенной внутривенно дозы.

Приблизительно 51 % выводится через почки в виде топотекана, 2,5 % - в виде N-деметилированного метаболита топотекана, через кишечник выводится 18 % топотекана и 1,5% N-деметилированного метаболита топотекана. В целом, в виде метаболита. (N-деметилированного метаболита топотекана) через почки и кишечник выводится менее 7 % топотекана (интервал от 4 % до 9 %). Концентрации О-глюкуронид топотекана и N-деметилированного О-шюкуронид топотекана в моче составляют ≤2 % введенной дозы.

При введении в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан в дни 1-5) клиренс топотекана на 5-й день был ниже, чем в 1-й день (19,1 л/ч/м2 и 21,3, л/ч/м2, соответственно). В популяционных исследованиях совместное введение гранисетрона, ондансетрона, морфина или глюкокортикостероидов не оказывало значимого эффекта на фармакокинетику топотекана.

Особые группы пациентов

В популяционном исследовании внутривенного топотекана целый ряд факторов, включая возраст, массу тела и наличие асцита, не оказывал значимого влияния на клиренс.

Дети

Особенности фармакокинетики топотекана у детей изучали после 24-часовой инфузии топотекана в дозе от 2 мг/м2 до 7,5 мг/м2 или 72-часовой инфузии в дозе от 0,75 мг/м 2/сутки до 1,95 мг/м2/сутки. В обоих исследованиях клиренс топотекана был равен клиренсу у взрослых пациентов, получавших препарат по аналогичным схемам.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина от 40 мл/мин до 60 мл/мин) клиренс внутривенно введенного топотекана был снижен приблизительно до 67 % от значения в контрольной группе. Объём распределения был несколько уменьшен, и, таким образом, время полувыведения увеличено на 14 %. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина от 20 мл/мин до 39 мл/мин) клиренс топотекана из плазмы крови был снижен до 34 % от контрольного значения. Объём распределения также был уменьшен приблизительно на 25 %, что приводило к увеличению времени полувыведения с 1,9 часа до 4,9 часа.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени (сывороточный билирубин от 1,5 мг/дл до 10мг/дл) клиренс топотекана в форме лактона из плазмы крови после внутривенного введения снижен приблизительно до 67 % от значения в контрольной группе. Время полувыведения топотекана увеличено приблизительно на 30 %, но явного увеличения объёма распределения не наблюдалось. Клиренс топотекана. у пациентов с нарушением функции печени снижался только на 10 % по сравнению с контролем.

На страницу препарата ГИКАМТИН

Предыдущий пункт описания препарата ГИКАМТИН

Следующий пункт описания препарата ГИКАМТИН