ГЕНВОЯ - Фармакокинетика

Всасывание

После приёма внутрь во время еды у ВИЧ-1-инфицированных пациентов пиковые концентрации в плазме крови наблюдались приблизительно через 4 часа после приёма дозы для элвитегравира, через 3 часа после приёма дозы для кобицистата, через 3 часа после приёма дозы для эмтрицитабина и через 1 час после приёма дозы для тенофовира алафенамида.

Средние значения в равновесном состоянии показателей Сmах, AUCtau и Ctrough (среднее значение ± СО) у ВИЧ-1-инфицированных пациентов составили соответственно 1,7 ± 0,39 мкг/мл, 23 ± 7,5 мкг*ч/мл и 0,45 ± 0,26 мкг/мл для элвитегравира, который обеспечивает коэффициент ингибирования ~10 (отношение Ctrough - концентрация, при которой достигается ИК95 с поправкой на связывание с белками для вируса ВИЧ-1 дикого типа).

Соответствующие средние значения в равновесном состоянии показателей Сmах, AUCtau и Ctrough (среднее значение ± СО) составили 1,1 ± 0,40 мкг/мл, 8,3 ± 3,8 мкг*ч/мл и 0,05 ±0,13 мкг/мл для кобицистата; 1,9 ± 0,5 мкг/мл, 13 ± 4,5 мкг*ч/мл и 0,14 ± 0,25 мкг/мл для эмтрицитабина. Средние значения в равновесном состоянии показателей Сmах, AUCtau для тенофовира алафенамида составили 0,16 ± 0,08 мкг/мл и 0,21 ± 0,15 мкг*ч/мл соответственно.

Для элвитегравира показатели Сmах, AUC увеличивались на 22 % и 36 % при приёме с лёгкой пищей и на 56 % и 91 % при приёме с пищей с высоким содержанием жиров в сравнении с приёмом натощак.

Экспозиции кобицистата не изменялись под влиянием лёгкой пищи и, несмотря на незначительное снижение на 24 % и 18 % показателей Cmax и AUC соответственно при приёме с пищей с высоким содержанием жиров, никаких различий в её способности приводить к усилению фармакологического действия элвитегравира не наблюдалось.

Экспозиции эмтрицитабина не изменялись под влиянием лёгкой пищи или пищи с высоким содержанием жиров.

По сравнению с приёмом препарата натощак, приём препарата Генвоя с лёгкой пищей (~400 ккал, 20 % жиров) или с пищей с высоким содержанием жиров (~800 ккал, 50 % жиров) в целом не влияет на экспозиции тенофовира алафенамида в клинически значимой степени (при приёме с лёгкой пищей или с пищей с высоким содержанием жиров AUC приблизительно на 15 % и 18 % выше по сравнению с приёмом натощак соответственно).

Распределение

Элвитегравир на 98-99 % связывался с белками плазмы крови человека, и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне от 1 нг/мл до 1,6 мкг/мл. Среднее отношение концентраций препарата в плазме и в крови составляло 1,37.

Кобицистат на 97-98 % связывался с белками плазмы крови человека, и среднее отношение концентрации препарата в плазме к концентрации препарата в крови составляло 2.

In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составляло <4 % и не зависело от концентрации в диапазоне 0,02-200 мкг/мл. При пиковой концентрации в плазме крови, среднее отношение концентрации препарата в плазме к концентрации в крови составляло ~1,0, а среднее отношение концентрации препарата в сперме к концентрации в плазме составляло ~4,0.

Связывание тенофовира с белками плазмы крови человека in vitro составляет <0,7 % и не зависит от концентрации в диапазоне 0,01-25 мкг/мл. Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы крови человека ex vivo в образцах, собранных в ходе клинических исследований, составляло приблизительно 80 %.

Метаболизм

Элвитегравир первоначально подвергается окислительному метаболизму посредством цитохрома CYP3A, затем вторичной глюкуронизации ферментами УДФ-ГТ 1А1/3. После приёма внутрь меченого [14С] элвитегравира он являлся преобладающим препаратом в плазме крови, составляя ~94 % циркулирующих радиоактивных соединений.

Метаболиты ароматического и алифатического гидроксилирования или глюкуронизации присутствуют в очень низких концентрациях, что отражает значительно более низкую противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 и отсутствие их вклада в общую противовирусную активность элвитегравира.

Кобицистат метаболизируется путём опосредованного цитохромом CYP3A (основного) и цитохромом CYP2D6 (второстепенного) окисления и не подвергается глюкуронизации. После приёма внутрь [14С]-кобицистата 99 % циркулирующих радиоактивных соединений в плазме крови приходилось на долю неизмененного кобицистата.

Исследования in vitro показывают, что эмтрицитабин не является ингибитором ферментов цитохрома CYP человека. После приёма [14С]-эмтрицитабина полное выведение дозы эмтрицитабина осуществлялось с мочой (~86 %) и калом (~14 %). Тринадцать процентов дозы выводилось с мочой в виде трёх предполагаемых метаболитов. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиольной части с образованием 3"-сульфоксидных диастереомеров (~9 % от дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2’-О-глюкуронида (~4 % от дозы). Другие идентифицируемые метаболиты отсутствовали.

Для человека метаболизм является основным способом выведения тенофовира алафенамида, на его долю приходится >80 % пероральной дозы. Исследования in vitro показали, что тенофовира алафенамид метаболизируется до тенофовира (основной метаболит) катепсином А в МКПК (включая лимфоциты и другие клетки-мишени ВИЧ) и макрофагах;

а также карбоксилэстеразой-1 в гепатоцитах.

In vivo тенофовира алафенамид гидролизуется внутри клеток с образованием тенофовира (основной метаболит), который фосфорилируется с образованием активного метаболита тенофовира дифосфата. В клинических исследованиях с участием людей приём пероральной дозы 10 мг тенофовира алафенамида в препарате Генвоя приводил к тому, что концентрации тенофовира дифосфата были более чем 4-кратно выше в МКПК и на >90 % ниже в плазме крови по сравнению с таковыми для пероральной дозы 245 мг тенофовира дизопроксила (в форме фумарата) в составе E/C/F/TDF.

In vitro тенофовира алафенамид не метаболизируется под действием цитохромов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Тенофовира алафенамид минимально метаболизируется при посредстве цитохрома CYP3A4. При совместном применении с пробой умеренного индуктора цитохрома CYP3A эфавиренза значимые изменения экспозиции тенофовира алафенамида отсутствовали. После приёма тенофовира алафенамида [14С]-радиоактивность в плазме крови демонстрировала зависимый от времени профиль, причём первые несколько часов преобладающим соединением являлся тенофовира алафенамид, а в оставшийся период - мочевая кислота.

Выведение

После приёма внутрь [14С]-элвитегравира/ритонавира 94,8 % дозы выводилось с калом, что соответствует данным о гепатобилиарной экскреции элвитегравира; 6,7 % принятой дозы выводилось с мочой. Медиана конечного периода полувыведения элвитегравира из плазмы крови после приёма E/C/F/TDF составляет приблизительно 12,9 часа.

После приёма внутрь [14С]-кобицистата 86 % и 8,2 % дозы выводилось с калом и мочой соответственно. Медиана конечного периода полувыведения кобицистата из плазмы крови после приёма E/C/F/TDF составляет приблизительно 3,5 часа, а связанные с этим экспозиции кобицистата обеспечивают приблизительно 10-кратное повышение Ctrough элвитегравира относительно IC95 с поправкой на связывание с белками для вируса ВИЧ-1 дикого типа.

Эмтрицитабин преимущественно выделяется почками с полным выведением полученной дозы с мочой (приблизительно 86 %) и экскрементами (приблизительно 14 %). Тринадцать процентов дозы эмтрицитабина обнаруживались в моче в виде трёх метаболитов. Общий клиренс эмтрицитабина составлял в среднем 307 мл/мин. После приёма внутрь период полувыведения эмтрицитабина составляет приблизительно 10 часов.

Почечная экскреция неизмененного тенофовира алафенамида представляет собой вспомогательный путь, по которому с мочой выводится менее 1 % дозы. Тенофовира алафенамид большей частью выводится после метаболизма до тенофовира. Медиана времени полувыведения тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы составляют 0,51 и 32,37 часа соответственно. Тенофовир выводится из организма почками, в этом задействованы два механизма - клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст, пол и этническая принадлежность

Me было выявлено клинически значимых фармакокинетических различий, связанных с половой или этнической принадлежностью, для элвитегравира, усиленного кобицистатом, кобицистата, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида.

Экспозиции элвитегравира. кобицистата, эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида. достигнутые у 24 пациентов-подростков в возрасте от 12 до <18 лет, получавших препарат Генвоя в исследовании Фазы 2/3, были схожими с экспозициями, достигнутыми у ранее не получавших лечения взрослых пациентов после приёма препарата Генвоя (Таблица 1).

Таблица 1: Фармакокинетика элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида у подростков и взрослых, ранее не получавших антиретровирусную терапию Подростки в возрасте от 12 до < 18 лет, ≥ 35 кг Взрослые Генвоя Генвоя EVGa СОВIa FTCa TAFb TFVb EVGe СОВIe FTCe TAFf TFVf AUCtau

(нг.ч/мл) 23.840.1

(25.5) 8.240.8

(36.1)b 14.424.4

(23.9) 242.8C

(57.8) 275.8

(18.4) 22.797.0

(34.7) 9.459.1

(33.9) 11.714.1

(16.6) 206.4

(71.8) 292.6

(27.4) Cmax

(нг/мл) 2.229.6

(19.2) 1.202.4

(35.0) 2.265.0

(22.5) 121.7

(46.2) 14.6

(20.0) 2.113.1

(33.7) 1.450.3

(28.4) 2.056.3

(20.2) 162.2

(51.1) 15.2

(26.1) Ctau

(н/мл) 300.8

(81.0) 25.0

(180.0)d 102.4

(38.9)b Н/Д 10.0

(19.6) 287,3

(61.7) 20.6

(85.2) 95.2

(46.7) Н/Д 10.6

(28.5) EVG = элвитегравир;

СОВI = кобицистат; FTC = эмтрицитабин; TAF = тенофовира алафенамида фумарат; TFV = тенофовир; N/A = не применимо

Данные представлены в виде среднего значения ( % КВ).

а n = 24 подростка

b n = 23 подростка

с AUClast

d n = 15 подростков

е n = 19 взрослых

f n = 539 (TAF) или 841 (TFV) взрослых

Средние экспозиции элвитегравира, кобицистата. эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида. полученные у детей в возрасте от 8 до < 12 лет (> 25 кг; n = 23), получавших препарат Генвоя в рамках исследования Фазы 2/3, были выше (от 20 до 80 %), чем средние экспозиции у взрослых (Таблица 2).

Таблица 2: Фармакокинетика элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида у детей и подростков с супрессией виремии Дети в возрасте от 8 до < 12 лет, > 25 кг Взрослые Генвоя Генвоя EVGa СОВIa Fтсa TAFa TFVa EVGe СОВe FTCe TAFf TFVf AUCtau

(нг.ч/мл) 33.813.9

(57.8)b 15.890.7

(51.7)с 20.629.2

(18.9)b 332.9d

(44.8) 440.2

(20.9) 22.797.0

(34.7) 9.459.1

(33.9) 11.714.1

(16.6) 206.4

(71.8) 292.6

(27.4) Cmax

(нг/мл) 3.055.2

(38.7) 2.079.4

(46.7) 3.397.4

(27.0) 313.3

(61.2) 26.1

(20.8) 2.113.1

(33.7) 1.450.3

(28.4) 2.056.3

(20.2) 162.2

(51.1) 15.2

(26.1) Ctau

(н/мл) 370.0

(118.5) 96.0

(168.7) 114.9

(24.1) н/д 15.1

(24.9) 287.3

(61.7) 20.6

(85.2) 95.2

(46.7) н/д 10.6

(28.5) EVG = элвитегравир: COBI = кобицистат: FTC = эмтрицитабин: TAF = тенофовира алафенамида фумарат;

TFV = тенофовир

Н/Д - нет данных

Данные представлены в виде среднего значения ( % КВ),

а n = 23 ребёнка:

b n = 23 подростка

с n = 20 детей

d AUClast

е n = 19 взрослых

f n = 539 (TAF) или 841 (TFV) взрослых

Пациенты с нарушением функции почек

Клинически значимых различий в фармакокинетике элвитегравира, кобицистата, тенофовира алафенамида или тенофовира между здоровыми участниками исследований и пациентами с нарушением функции почек тяжёлой степени (расчётный КК > 15, но <30 мл/мин) в исследованиях с элвитегравиром, усиленным кобицистатом, или с тенофовира алафенамидом, соответственно, не наблюдалось. Средняя системная экспозиция эмтрицитабина у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек была выше (КК < 30 мл/мин) (33,7 мкг.час/мл), чем у пациентов с нормальной функцией почек (11,8 мкг.час/мл).

Пациенты с нарушением функции печени

Оба препарата, и элвитегравир, и кобицистат, преимущественно метаболизируются в печени и выводятся печенью. Исследование фармакокинетики элвитегравира, усиленного кобицистатом, было выполнено с участием пациентов, не инфицированных ВИЧ-1, с нарушением функции печени средней степени тяжести (Класс В по Чайлд-Пью). Клинически значимых различий в фармакокинетике элвитегравира или кобицистата между пациентами с нарушением функции печени средней степени тяжести и участниками с нормальной функцией печени не наблюдалось.

Влияние нарушения функции печени тяжёлой степени (Класс С по Чайлд-Пью) на фармакокинетику элвитегравира или кобицистата не исследовали.

У пациентов с нарушением функции печени фармакокинетику эмтрицитабина не исследовали;

тем не менее, значимого метаболизма эмтрицитабина ферментами печени не происходит, поэтому влияние нарушения функции печени должно быть ограниченным.

Клинически значимых изменений фармакокинетики тенофовира алафенамида или его метаболита тенофовира у пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести выявлено не было. У пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени в целом концентрации тенофовира алафенамида и тенофовира в плазме крови были ниже, чем таковые, наблюдаемые у участников исследования с нормальной функцией печени.

С поправкой на связывание с белками концентрации несвязанного (свободного) тенофовира алафенамида в плазме крови у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени и нормальный функцией печени были схожими.

Коинфекция, вызванная вирусом гепатита В и/или гепатита С

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира алафенамида не была полностью изучена у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С. Ограниченные данные популяционного анализа фармакокинетики (n = 24) показали, что инфекция, обусловленная вирусом гепатита В и/или С, не оказывала клинически значимого влияния на экспозицию усиленного элвитегравира.

Беременность и период после родов

Результаты проспективного пострегистрационного исследования показали, что терапия режимами, содержащими кобицистат и элвитегравир во время беременности, приводит к более низким экспозициям элвитегравира и кобицистата.

На страницу препарата ГЕНВОЯ

Предыдущий пункт описания препарата ГЕНВОЯ

Следующий пункт описания препарата ГЕНВОЯ