ГЕМЦИТАБИН-ТЕВА (ФЛАКОН) - Фармакокинетика

Фармакокинетические данные гемцитабина оценивались у 353 пациентов в семи клинических исследованиях (121 женщина и 232 мужчины в возрасте от 29 до 79 лет). У около 45 % пациентов был диагностирован НМРЛ и у 35 % пациентов - рак поджелудочной железы.

При введении пациентам инфузии в течение 0,4-1,2 часа дозы от 500 до 2592 мг/м2 были получены следующие результаты фармакокинетических параметров.

Максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови (достигалась в течение 5 минут после окончания инфузии) составляет от 3,2 до 45,5 мкг/мл. При введении гемцитабина в дозе 1000 мг/м поверхности тела путём 30-минутных в/в инфузий концентрация исходного вещества в плазме крови была > 5 мкг/мл приблизительно на протяжении 30 минут после окончания инфузии и > 0,4 мкг/мл ещё в течение 1 часа.

Распределение

Объём распределения гемцитабина в центральную камеру для женщин составляет 12,4 л/м и 17,5 л/м для мужчин (индивидуальная вариабельность показателей - 91,9 %).

Объём распределения гемцитабина в периферической камере составляет 47,4 л/м2 и не зависит от пола. Связь с белками плазмы крови незначительная.

Период полувыведения (T½) зависит от пола и возраста и составляет 42-94 минуты. При соблюдении рекомендуемого режима дозирования полное выведение гемцитабина происходит на протяжении 5-11 часов от начала инфузии. При режиме введения один раз в неделю гемцитабин не аккумулируется в организме.

Метаболизм

Гемцитабин быстро метаболизируется в клетках печени, почек, крови и других тканях ферментом цитидиндеаминазой. При внутриклеточном метаболизме гемцитабина образуются моно-, ди- и трифосфаты (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), два последних являются активными метаболитами. Данные внутриклеточные метаболиты не обнаруживаются в плазме крови или моче. Первичный метаболит гемцитабина - 2"-дезокси-2",2"-дифторуридин (dFdU) не является активным, обнаруживается в плазме крови и моче.

Выведение

Системный клиренс варьирует от 29,2 л/ч/м2 до 92,2 л/ч/м2 и зависит от возраста и пола пациента (индивидуальная вариабельность показателей - 52,2 %). Клиренс у женщин приблизительно на 25 % ниже, чем у мужчин.

С возрастом значение клиренса снижается как у мужчин, так и у женщин, хотя и остается высоким.

При введении гемцитабина в рекомендуемой дозе 1000 мг/м поверхности тела путём 30-минутных в/в инфузий нет необходимости в снижении дозы для женщин и мужчин с более низким клиренсом.

Менее 10 % выводится почками в неизменённом виде. Почечный клиренс составляет 2-7 л/ч/м2. Через неделю после введения из организма выводится 92-98 % дозы, из них 99% - почками, преимущественно в форме dFdU, и 1 % - через кишечник.

Фармакокинетика dFdCTP

Данный метаболит может обнаруживаться в периферических мононуклеарных клетках крови, поэтому приведенные ниже данные характерны для этих клеток. Внутриклеточная концентрация dFdCTP повышается пропорционально дозе гемцитабина при введении 35-350 мг/м в виде инфузии длительностью 30 минут, равновесная концентрация dFdCTP при этом составляет 0,4-5 мкг/мл. При концентрации гемцитабина в плазме крови выше 5 мкг/мл концентрация dFdCTP не повышается, что подтверждает насыщаемость процесса образования dFdCTP в этих клетках. T½ конечной стадии - 0,7-12 часов.

Фармакокинетика первичного метаболита - 2"-дезокси-22"-дифторуридина (dFdU)

Сmах dFdU через 3-15 минут после введения гемцитабина в виде инфузии длительностью 30 минут дозой 1 г/м составляет 28-52 мкг/мл. Остаточная концентрация через неделю после введения составляет 0,07-1,12 мкг/мл без кажущейся аккумуляции. Фармакокинетическая кривая «концентрация–время» трёхфазная, среднее значение T½ конечной стадии - 65 часов (диапазон значений 33-84 часа).

91-98 % гемцитабина трансформируется в dFdU.

Среднее значение объёма распределения в центральную камеру - 18 л/м2 (диапазон значений 11-22 л/м2).

Среднее значение объёма распределения в равновесном состоянии - 150 л/м2 (диапазон значений 96-228 л/м2).

Большое распределение в ткани.

Среднее значение кажущегося клиренса - 2,5 л/ч/м2 (диапазон значений 1-4 л/ч/м2). Полностью выводится почками.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При совместной терапии с паклитакселом фармакокинетика не нарушается у обоих компонентов.

При комбинированной терапии с карбоплатином фармакокинетика гемцитабина не нарушается.

Нарушение функции почек

При почечной недостаточности лёгкой и средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не было отмечено значительного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

На страницу препарата ГЕМЦИТАБИН-ТЕВА (ФЛАКОН)

Предыдущий пункт описания препарата ГЕМЦИТАБИН-ТЕВА (ФЛАКОН)

Следующий пункт описания препарата ГЕМЦИТАБИН-ТЕВА (ФЛАКОН)