ГАЛЬНОРА СР - Фармакокинетика

Галантамин - это основное соединение с одной константой диссоциации (рКа 8,2). Обладает слабой липофильностью с коэффициентом распределения (LogP) между н-октанолом и буферным раствором (pH 12) равным 1,09. Растворимость в воде (pH 6) составляет 31 мг/мл. Галантамин имеет 3 хиральных центра. S, R, S-кофигурация является естественной (природной). Галантамин частично метаболизируется с помощью различных цитохромов, в основном, изоферментов CYP2D6 и CYP3A4. Некоторые из метаболитов, образующихся в процессе деградации галантамина, активны в условиях in vitro, но не имеют существенного значения в условиях in vivo.

Всасывание

Абсолютная биодоступность галантамина при приёме внутрь высокая - 88,5 ± 5,4 %. Показатели площади под кривой «концентрация–время» (AUC24 ч) и минимальной концентрации (Cmin) в плазме крови аналогичны таковым при приёме галантамина немедленного высвобождения 2 раза в сутки.

Максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови достигается через 4,4 часа. Сmах галантамина с пролонгированным высвобождением на 24 % ниже, чем после приёма галантамина с немедленным высвобождением.

Прием пищи не оказывает существенного влияния на AUC, при этом вызывает увеличение Сmах примерно на 12 % и удлинение времени достижения Сmах (TСmах) - примерно на 30 минут. Однако эти изменения не имеют клинического значения.

Распределение

Средний объём распределения (Vd) составляет 175 л. Степень связывания с белками плазмы крови низкая и составляет 18 %.

Метаболизм

Исследования в условиях in vitro показали, что основными изоферментами системы цитохрома P450, участвующими в биотрансформации галантамина, являются изоферменты CYP2D6 и CYP3A4. Изофермент CYP2D6 участвует в образовании О-десметилгалантамина, а изофермент CYP3A4 - N-оксид-галантамина. Экскреция радиоактивной дозы почками и через кишечник не отличается у пациентов с «медленным» и «быстрым» метаболизмом (низкой и высокой активностью изофермента CYP2D6, соответственно). В плазме крови пациентов с «быстрым» и «медленным» метаболизмом основную часть радиоактивных веществ составляют неизменённый галантамин и его глюкуронид. После однократного приёма галантамина ни один из активных метаболитов галантамина (норгалантамин, О-десметилгалантамин и О-десметилноргалантамин) не определялся в неконъюгированной форме в плазме крови пациентов с «быстрым» и «медленным» метаболизмом. Норгалантамин был обнаружен в плазме крови пациентов после длительного приёма препарата, при этом его концентрация составляла не более 10 % от концентрации галантамина.

Исследования в условиях in vitro свидетельствуют об очень низкой способности основных изоферментов системы цитохрома P450 человека ингибировать галантамин.

Выведение

Выведение галантамина носит биэкспоненциальный характер. Конечный период полувыведения (T½) у здоровых добровольцев составляет 8–10 часов. По результатам изучения галантамина с немедленным высвобождением в популяционных исследованиях клиренс при приёме галантамина внутрь в целевой популяции, как правило, составляет около 200 мл/мин с межиндивидуальной вариабельностью 30 %.

Через 7 дней после однократного приёма внутрь 4 мг 3Н-галантамина 90–97 % радиоактивной дозы выводится почками в виде неизменённого галантамина и 2,2–6,3 % - через кишечник. После внутривенного введения и приёма внутрь 18–22 % дозы экскретировалось в виде неизменённого галантамина почками в течение 24 часов. Почечный клиренс составил 65 мл/мин (20-25 % общего плазменного клиренса). Фармакокинетика линейна в диапазоне доз от 8 мг до 24 мг при приёме 1 раз в сутки у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Результаты клинических исследований показали, что у пациентов с болезнью Альцгеймера концентрация галантамина в плазме крови на 30-40 % выше, чем у молодых здоровых лиц. Основываясь на анализе данных популяционной фармакокинетики, клиренс у женщин на 20 % ниже по сравнению с мужчинами. Клиренс галантамина у пациентов с «медленным» метаболизмом изофермента CYP2D6 на 25 % ниже по сравнению с пациентами с «быстрым» метаболизмом, при этом бимодальность в популяции не наблюдается. Таким образом, метаболический статус пациента не считается клинически значимым в общей численности населения.

Нарушение функции печени: у пациентов с лёгким нарушением функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетические параметры галантамина были сходны с таковыми у здоровых людей. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC и T½, галантамина были повышены примерно на 30 %.

Нарушение функции почек: у пациентов с болезнью Альцгеймера и нарушением функции почек (клиренс креатинина [КК] ≥9 мл/мин) коррекции дозы не требуется.

Фармакокинетическо-фармакодинамическая взаимосвязь

В крупных исследованиях III фазы с режимом дозирования галантамина 12 мг и 16 мг 2 раза в сутки не наблюдалось видимой корреляции между средними концентрациями в плазме крови и показателями эффективности (изменения по шкале оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера (ADAS-cog/11) и шкале оценки состояния пациента на основании впечатлений врача и ухаживающих за пациентами лиц (CIBIC-plus) на 6-ом месяце терапии).

Концентрации в плазме крови у пациентов с обмороками были в том же диапазоне, что и у других пациентов, принимающих ту же дозу. Возникновение тошноты коррелирует с более высоким пиком концентрации в плазме крови.

На страницу препарата ГАЛЬНОРА СР

Предыдущий пункт описания препарата ГАЛЬНОРА СР

Следующий пункт описания препарата ГАЛЬНОРА СР