ФОСТЕР - Фармакокинетика

Системная экспозиция активных веществ (беклометазона дипропионата и формотерола) в фиксированной комбинации препарата Фостер сравнивалась с таковой при применении монопрепаратов беклометазона дипропионата и формотерола.

У здоровых добровольцев, принимавших однократно препарат Фостер (4 дозы по 100/6 мкг) или однократно беклометазона дипропионат с пропеллентом хлорфторуглеродом (ХФУ) (4 дозы по 250 мкг) и формотерол с пропеллентом гидрофтороалканом (ГФА) (4 дозы по 6 мкг), площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) главного активного метаболита беклометазона дипропионата — беклометазона-17-монопропионата (Б-17-МП) и его максимальная плазменная концентрация (Cmax) при применении препарата Фостер были, соответственно, на 35 % и 19 % ниже, чем при применении лекарственной формы беклометазона дипропионата с пропеллентом ХФУ и неэкстрамелкодисперсным распределением размеров частиц аэрозоля, и, наоборот, скорость его абсорбции была более высокой (0,5 ч против 2 ч) при применении препарата Фостер по сравнению с применением только одного беклометазона дипропионата с пропеллентом ХФУ в лекарственной форме с неэкстрамелкодисперсным распределением размеров частиц аэрозоля.

После применения фиксированной комбинации (препарат Фостер) или комбинации моно препаратов беклометазона дипропионата и формотерола (из двух отдельных дозированных ингаляторов) максимальные плазменные концентрации формотерола были подооными, а его системная экспозиция была незначительно выше после применения препарата Фостер, чем при применении двух отдельных ингаляторов беклометазона дипропионата и формотерола в свободной комбинации. Не получено данных, подтверждающих наличие фармакокинетического или фармакодинамического (системного) взаимодействия между беклометазона дипропионатом и формотеролом. У здоровых добровольцев использование спейсера «АэроЧамбер Плюс» в сравнении с использован ием стандартного актуатора увеличивало поступление в лёгкие активного метаболита Б-17-МП и формотерола на 41 % и 45 %, соответственно. Общая системная экспозиция формотерола не изменялась, общая системная экспозиция Б-17-МП снижалась на 10 %, а общая системная экспозиция неизмененного беклометазона дипропионата увеличивалась. Фармакокинетака беклометазона дипропионата Абсорбция, распределение и метаболизм Беклометазона дипропионат является пролекарством со слабой аффинностью к глюкокортикоидным рецепторам, который под действием эстераз, присутствующих в большинстве тканей, превращается в свой активный метаболит Б-17-МП, который обладает более выраженным противовоспалительным действием, чем пролекарство — беклометазона дипропионат. После ингаляции беклометазона дипропионат быстро абсорбируется из лёгких;

его абсорбции предшествует интенсивное превращение беклометазона дипропионата в его активный метаболит Б-17-МП. Системная биодоступность Б-17-МП складывается из его абсорбции из лёгких (36 %) и из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (из проглоченной части ингаляционной дозы). Биодоступность проглоченной части дозы беклометазона дипропионата ничтожно мала, однако пресистемное превращение беклометазона дипропионата в Б-17-МП приводит к тому, что 41 % проглоченной дозы абсорбируется в виде активного метаболита Б-17-МП. При увеличении ингаляционной дозы наблюдается практически линейное увеличение системной экспозиции Б- 17-МП. Абсолютная биодоступность после ингаляции для неизмененного беклометазона дипропионата и Б-17- МП составляет около 2 % и 62 % от номинальной дозы, соответственно. После внутривенного введения беклометазона дипропионат и его активный метаболит Б-17-МП характеризуются высоким плазменным клиренсом (150 л/ч и 120 л/ч, соответственно), небольшим объёмом распределения в состоянии достижения равновесной концентрации в крови у беклометазона дипропионата (20 л) и большим объёмом распределения его активного метаболита Б-17-МП (42 л). Основным продуктом метаболизма беклометазона дипропионата является его активный метаболит Б-17-МП. Менее активными метаболитами беклометазона дипропионата являются беклометазона-21-монопропионат (Б-21 -МП) и беклометазон, но их роль в системном действии беклометазона дипропионата очень незначительна. Связь с белками плазмы умеренно высокая. Экскреция Основная часть беклометазона дипропионата выводится через кишечник с фекалиями в виде полярных метаболитов. Почечная экскреция беклометазона дипропионата и его метаболитов незначительна. Период полувыведения (tl/2) беклометазона дипропионата и Б-17-МП составляет 0,5 ч и 2,7 ч, соответственно. Особые группы пациентов Фармакокинетика беклометазона дипропионата у пациентов с почечной или печёночной недостаточностью не изучалась. Однако при печёночной недостаточности не ожидается изменения фармакокинетики и профиля безопасности беклометазона дипропионата, так как он подвергается очень быстрому метаболизму под влиянием ферментов эстераз, присутствующих в жидком содержимом тонкого кишечника, сыворотке крови, лёгких и печени, с образованием более полярных продуктов: Б-21-МП, Б-17- МП и беклометазона. Не предполагается увеличения системной экспозиции беклометазона дипропионата и его метаболитов у пациентов с почечной недостаточностью, так как они практически не выводятся почками. Фармакокинетика формотерола Абсорбция и распределение После ингаляции формотерол абсорбируется, как из лёгких, так и из ЖКТ. Из ЖКТ абсорбируется проглоченная часть ингаляционной дозы, которая может составлять в зависимости от типа ингаляционного устройства и техники ингаляции от 60 % до 90 % от ингаляционной дозы, при этом из ЖКТ абсорбируется, как минимум, 65 % проглоченной части дозы. После приёма внутрь максимальные плазменные концентрации неизмененного формотерола достигаются в пределах 0,5 — 1 ч. Связь формотерола с белками плазмы крови составляет 61 — 64 %, с 34 %-ным связыванием с альбумином. Не наблюдалось насыщения связи формотерола с белками плазмы крови в диапазоне плазменных концентраций, достигаемых при применении терапевтических доз. Период полувыведения после приёма внутрь составляет 2-3 ч. Абсорбция формотерола в диапазоне доз формотерола фумарата от 12 мкг до 96 мкг является линейной. Метаболизм Формотерол интенсивно метаболизируется, главным образом, в печени, основным путём его метаболизма является конъюгация с глюкуроновой кислотой с образованием неактивного метаболита. Вторым важным путём метаболизма является О-деметилирование с последующей конъюгацией. В О-деметилировании формотерола участвуют изоферменты цитохрома P450 CYP2D6, CYP2C19 и CYP2C9. Формотерол в терапевтически значимых концентрациях не ингибирует изоферменты цитохрома P450. Выведение После однократной ингаляции формотерола в дозах от 12 до 96 мкг из порошкового ингалятора наблюдается линейное увеличение суммарной почечной экскреции формотерола. В среднем 8 % и 25 % дозы выделяется почками, в виде неизмененного формотерола и суммы всех его метаболитов, соответственно. После ингаляции однократной дозы 120 мкг период полувыведения из плазмы составлял 10 ч. Право- и левовращающие энантиомеры неизмененного формотерола, выделяющегося почками, составляли приблизительно 40 % и 60 %, соответственно. Относительная пропорция двух энантиомеров оставалась постоянной во всем изучаемом диапазоне доз, а после применения повторных доз не наблюдалось относительного накопления одного энантиомера по сравнению с другим энантиомером. После приёма формотерола внутрь (40- 80 мкг) у здоровых добровольцев 6 % — 10 % дозы обнаруживалось в моче в виде неизмененного формотерола и до 8 % дозы обнаруживалось в моче в виде глюкуронидов. В общей сложности 67 % дозы формотерола при его приёме внутрь выделяется почками (главным образом, в виде метаболитов), а остальная часть выделяется через кишечник с фекалиями. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин. Особые группы пациентов Печеночная/почечная недостаточность: фармакокинетика формотерола у пациентов с печёночной или почечной недостаточностью не изучалась.

На страницу препарата ФОСТЕР

Предыдущий пункт описания препарата ФОСТЕР

Следующий пункт описания препарата ФОСТЕР