ФОРАДИЛ КОМБИ - Фармакокинетика

Формотерол

Всасывание

После однократной ингаляции 120 мкг здоровыми добровольцами формотерол быстро всасывается;

максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) составляла 266 пмоль/л и достигается в течение 5 минут после ингаляции. При приёме внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Абсорбция — 65 %, ТСmах — 0,5–1 ч. У пациентов с ХОБЛ, получавших препарат в дозе 12 или 24 мкг 2 раза в сутки в течение 12 недель, его концентрация в плазме крови, измеренная через 10 минут, 2 часа и 6 часов после ингаляции, находилась в диапазонах 11,5–25,7 пмоль/л и 23,3–50,3 пмоль/л соответственно.

При изучении суммарной экскреции формотерола и его (R.R) и (S, S) энантиомеров с мочой, показано, что концентрация в системном кровотоке повышается пропорционально величине ингалируемой дозы (12–96 мкг).

После ингаляционного применения препарата в дозе 12 или 24 мкг 2 раза в сутки в течение 12 недель экскреция препарата в неизменённом виде с мочой у пациентов с бронхиальной астмой увеличивалась на 63–73 %, а у пациентов с ХОБЛ — на 19–38 %. Эго указывает на некоторую кумуляцию препарата в плазме крови после многократных ингаляций. При этом не отмечалось большей кумуляции одного из энантиомеров формотерола по сравнению с другим после повторных ингаляций.

Так же, как это сообщалось и для других лекарственных средств, применяемых в виде ингаляций, большая часть препарата, применяемого с помощью ингалятора, проглатывается (около 90 %) и затем всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При применении 80 мкг 3H-меченого препарата внутрь у двух здоровых добровольцев абсорбировалось по меньшей мере 65 % препарата.

Связывание с белками плазмы крови и распределение

Связывание препарата с белками плазмы составляет 61–64 %, связывание с альбумином сыворотки — 34 %.

В диапазоне концентраций, отмечаемых после применения терапевтических доз препарата, насыщение мест связывания не достигается.

Метаболизм

Основным путём метаболизма формотерола является прямая конъюгация с глюкуроновой кислотой. Другой путь метаболизма — О-деметилирование с последующей конъюгацией с глюкуроновой кислотой (глюкуронидацией).

Малозначимые пути метаболизма включают конъюгацию препарата с сульфатом с последующим деформилированием. Множество изоферментов участвуют в процессах глюкуронидации (UGTIА1, 1AЗ, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 и 2B15) и О-деметилирования (CYP2D6, 2С19, 2C9 и 2A6) препарата, что предполагает низкую вероятность лекарственного взаимодействия посредством ингибирования какого-либо изофермента. принимающего участие в метаболизме формотерола. В терапевтических концентрациях препарат не ингибирует изоферменты системы цитохрома P450.

Выведение

У пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ, получавших препарат в дозе 12 или 24 мкг 2 раза в сутки в течение 12 недель, приблизительно 10 % и 7 % дозы, соответственно, определялось в моче в неизменённом виде. Рассчитанные доли (R.R) и (S.S) энантиомеров неизменённого препарата в моче составляют 40 % и 60 %, соответственно, после применения дозы формотерола (12–120 мкг) однократно у здоровых добровольцев и после однократного и повторного применения дозы формотерола у пациентов с бронхиальной астмой.

Активное вещество и его метаболиты полностью выводятся из организма: почками — 70 %, через кишечник — 30 %. Почечный клиренс препарата составляет 150 мл/мин. T½ — 2–3 ч.

У здоровых добровольцев конечный период полувыведения препарата из плазмы крови после однократной ингаляции формотерола в дозе 120 мкг составляет 10 ч: конечный период полувыведения (R.R) и (S, S) энантиомеров, рассчитанный по экскреции с мочой, составлял 13,9 и 12,3 часа, соответственно.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пол

После корректировки по массе тела фармакокинетические параметры формотерола у мужчин и женщин не имеют существенных различий.

Пациенты в возрасте ≥65 лет

Фармакокинетика формотерола у пациентов ≥65 лет не изучалась.

Пациенты в возрасте ≤18 лет

В клиническом исследовании у детей в возрасте 5–12 лет с бронхиальной астмой, получавших препарат в дозе 12 или 24 мкг 2 раза в сутки в течение 12 недель, экскреция неизменённого формотерола с мочой увеличивалась на 18–84 % по сравнению с соответствующим показателем, измеренным после первой дозы.

В клинических исследованиях у детей в моче определялось около 6 % неизменённого препарата.

Пациенты с нарушениями функции печени и/или почек

Фармакокинетика препарата у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек не изучалась.

Будесонид

Абсорбция

Будесонид быстро и полностью абсорбируется после ингаляции, максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается сразу после применения. После ингаляции будесонида с учётом оседания препарата на слизистой ротоглотки абсолютная биодоступность составляет 73 %. Абсолютная биодоступность при приёме препарата внутрь составляет ± 10 %. Распределение

Объём распределения препарата составляет 3 л/кг. В исследованиях будесонид накапливался в селезёнке, лимфатических узлах, вилочковой железе, коре надпочечников, репродуктивных органах и бронхах, а также проникал через плацентарный барьер.

Метаболизм

Будесонид не метаболизируется в лёгких. Системный клиренс ингаляционно введённого препарата — 0,5 л/мин. Связь с белками плазмы — 88 %. После всасывания препарат практически полностью (около 90 %) метаболизируется в печени с образованием нескольких неактивных метаболитов (биологическая активность в 100 раз меньше по сравнению с будесонидом), включая 6β-гидроксибудесонид и 16α-гидроксипреднизолон (системный клиренс — 1,4 л/мин). Будесонид обладает высоким системным клиренсом — 84 л/ч и коротким периодом полувыведения — 2,8 ч.

Основной путь метаболизма будесонид в печени с помощью изофермента CYP3A4 системы Р450 может изменяться под воздействием ингибиторов или индукторов изофермента CYP3A4.

Выведение

T½ — 2–2,8 ч. Выводится через кишечник в виде метаболитов — 10 %, почками — 70 %. Концентрация будесонида в плазме крови увеличивается у пациентов с заболеванием печени. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов Пациенты в возрасте <18 лет

Фармакокинетика будесонида у детей не изучалась. Вместе с тем данные по другим ингаляционным препаратам, содержащим будесонид, позволяют предположить, что клиренс препарата у детей старше 3 лет примерно на 50 % выше но сравнению с взрослыми пациентами.

На страницу препарата ФОРАДИЛ КОМБИ

Предыдущий пункт описания препарата ФОРАДИЛ КОМБИ

Следующий пункт описания препарата ФОРАДИЛ КОМБИ