ФЛЮДЕР - Фармакокинетика

Всасывание и распределение: при регулярном приёме внутрь клопидогрела в дозе 75 мг/сутки он быстро абсорбируется. Сmах неизмененного клопидогрела после однократного приёма внутрь в дозе 75 мг составляет примерно 2,2-2,5 нг/мл; TCmaxклопидогрела составляет примерно 45 минут. Исходя из данных по выведению метаболита клопидогрела почками, абсорбция клопидогрела составляет не менее 50 %.

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98 % и 94% соответственно), данная связь является ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм: являясь пролекарством, клопидогрел интенсивно-метаболизируется в печени. In vivo и in vitro клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый — через ферменты и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85 % от циркулирующих метаболитов), второй путь — через систему изоферментов цитохрома P450. Вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиольного производного клопидогрела.

In vitro этот путь метаболизма происходит с помощью изоферментов CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6.

Активный тиольный метаболит может быть выделен только в исследованиях in vitro; в условиях in vivo он быстро и необратимо связывается с рецептором P2Y12 тромбоцитов, ингибируя таким образом агрегацию тромбоцитов.

Сmах активного метаболита клопидогрела после приёма его нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает Сmах после 4-х дней приёма поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. При этом при приёме 300 мг клопидогрела Сmах достигается в течение приблизительно 30-60 минут.

После повторного приёма клопидогрела внутрь в дозе 75 мг в сутки Сmах основного неактивного метаболита составляет около 3 мг/л, ТСmах неактивного метаболита достигается через 1 час.

Выведение: в течение 120 часов после приёма внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50 % дозы выводится почками и приблизительно 46 % — через кишечник. После однократного приёма внутрь дозы 75 мг период полувыведения (T½) составляет примерно 6 часов. После однократного приёма и приёма повторных доз T½ его основного метаболита составляет 8 часов.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит — 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов in vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19"1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19"2 и CYP2C19”3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85 %) и монголоидной расы (99 %). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19"4, 5, 6, 7 и 8.

Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции.

Опубликованные частоты встречаемости фенотипов пациентов с низкой активностью изофермента СYP2C19 составляет у представителей европеоидной расы 2 %, у представителей негроидной расы 4 %; и у китайцев 14%. Существуют тесты для определения генотипа СУР2С19 пациента;

эти тесты могут быть использованы в качестве вспомогательного инструмента при определении тактики лечения.

В перекрёстном исследовании с участием 40 здоровых добровольцев (по 10 добровольцев с очень быстрым, экстенсивным, промежуточным и замедленным метаболизмом) была изучена фармакокинетика и антиагрегантное действие клопидогрела при его применении по двум схемам: 1) 300 мг однократно с последующим приёмом в дозе 75 мг в сутки в течение 5 дней и 2) 600 мг однократно с последующим приёмом в дозе 150 мг в сутки в течение 5 дней (до достижения равновесного состояния).

Не были выявлены существенные различия в воздействии активного метаболита и среднем уровне ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) между группами добровольцев с очень быстрым, экстенсивным и промежуточным метаболизмом.

У добровольцев со сниженной скоростью метаболизма воздействие активного метаболита было на 63-71 % ниже по сравнению с добровольцами, экстенсивно метаболизирующими клопидогрел.

При применении препарата по схеме 300 мг однократно / 75 мг в сутки, тромбоцитарный ответ (при стимуляции 5 мкм АДФ) у добровольцев с замедленным метаболизмом клопидогрела был снижен: ИАТ составляло 24 % (через 24 часа) и 37% (День 5). Для сравнения у добровольцев с экстенсивным метаболизмом ИАТ составляло 39 % (через 24 часа) и 60% (День 5).

При применении клопидогрела по схеме 600 мг однократно /150 мг в сутки у добровольцев со сниженной скоростью метаболизма клопидогрела воздействие препарата было более выраженным, чем при применении препарата в дозах 300 мг однократно / 75 мг в сутки: ИАТ составляло 32 % (через 24 часа) и 61% (День 5), что сопоставимо с показателями ИАТ в группах добровольцев с другой скоростью метаболизма клопидогрела, получавших препарат по схеме 300 мг/75 мг.

Подходящий режим дозирования для популяции пациентов со сниженной скоростью метаболизма клопидогрела не был установлен в клинических исследованиях.

Сходным образом, мета-анализ шести исследований, в который вошли данные 335 здоровых добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения равновесной концентрации, показал, что у промежуточных метаболизаторов экспозиция активного метаболита снижалась на 28 %, а у слабых метаболизаторов — на 72 %. По сравнению с интенсивными метаболизаторами, ингибирование агрегации тромбоцитов у промежуточных и слабых метаболизаторов было снижено соответственно на 5,9 % и 21,4%.

Оценка влияния генотипа СУР2С19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях не проводилась. Существующие данные ретроспективных анализов клинических исследований, для которых имеются результаты генотипирования пациентов, не обладают достаточной мощностью для оценки различия клинических исходов у слабых метаболизаторов клопидогрела по сравнению с интенсивными и промежуточными метаболизаторами.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Коррекция дозы клопидогрела у лиц пожилого возраста не требуется.

Возраст младше 18 лет

Фармакокинетика клопидогрела у детей не изучена.

Нарушение функции почек

После повторных приёмов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжёлой хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) 5-15 мл/мин), ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было на 25 % ниже, чем у здоровых добровольцев, однако удлинения времени кровотечения не отмечалось.

Нарушение функции печени

После приёма клопидогрела в дозе 75 мг в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжёлым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов не отличалось от такового у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения у пациентов с тяжёлым поражением печени и у здоровых добровольцев было сопоставимым.

Расовая принадлежность

Распространённость аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный или сниженный метаболизм, отличается у представителей различных расовых групп. Имеющиеся литературные данные недостаточны для того, чтобы оценить значение генотипирования изофермента CYP2C19 для прогнозирования развития ишемических осложнений.

На страницу препарата ФЛЮДЕР

Предыдущий пункт описания препарата ФЛЮДЕР

Следующий пункт описания препарата ФЛЮДЕР